GalNAc衍生物

摘要：

本发明公开了包含本公开的GalNAc部分的经修饰的寡核苷酸连同制备的方法和例如对抗HBV的用途。

专利类型：发明专利

申请/专利号：CN202410391906.4

申请日期：2018-09-13

公开/公告号：CN118345073A

公开/公告日：2024-07-15

主分类号：C12N15/113(2010.01)

申请/专利权人:詹森生物制药有限公司

发明/设计人:S·格里亚佐夫;J·洪;V·K·拉吉万施;R·K·潘迪

主申请人地址:美国加利福尼亚州

专利代理机构:中国专利代理(香港)有限公司

代理人:黄登高%彭昶

国别省市代码:美国;US

权利要求：

1.包含寡核苷酸和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗有需要的受试者的乙型肝炎病毒(HBV)感染的药物中的用途，包括向有需要的受试者施用所述药物组合物，其中所述寡核苷酸具有式(I)或(II)的结构： 其中 R1为 R8为C3-C10烷基部分、具有1-5个氧原子的C3-C10烷基氧化物部分或 R2为C3-C10烷基部分或具有1-5个氧原子的C3-C10烷基氧化物部分； R3为 R4为H； R5为其中 R6为到寡核苷酸的键； R7为H、固体载体连接基或-PH(O)CH2CH2CN； L为连接基部分； a为1-3的整数； b为1-4的整数； c为3-7的整数；并且 d为0-4的整数。 2.根据权利要求1所述的用途，其中在施用后，在有需要的受试者中血清HBV S抗原(HBsAg)水平、血清HBV E抗原(HBeAg)水平或两者降低。 3.根据权利要求2所述的用途，其中在施用后，血清HBsAg水平、血清HBeAg水平或两者降低25％至99％。 4.根据权利要求1所述的用途，其中在施用后，在有需要的受试者中肝脏HBV S抗原(HBsAg)水平、肝脏HBV E抗原(HBeAg)水平或两者降低。 5.根据权利要求4所述的用途，其中在施用后，肝脏HBsAg水平、肝脏HBeAg水平或两者降低25％至99％。 6.根据权利要求1所述的用途，其中在施用后在有需要的受试者中生物标记物的水平降低，其中所述生物标记物选自由丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、胆红素、类风湿因子(RF)及其任意组合。 7.根据权利要求6所述的用途，其中在施用后所述生物标记物的水平降低25％至99％。 8.根据权利要求1所述的用途，其中在施用后，在有需要的受试者中抗HBV抗体的水平增加。 9.根据权利要求8所述的用途，其中在施用后抗HBV抗体的水平增加25％至99％。 10.根据权利要求8所述的用途，其中测量有需要的受试者的细胞、组织、血液或其他流体中的抗HBV抗体的水平。 11.根据权利要求1所述的用途，其中所述寡核苷酸是稳定的。 12.根据权利要求1所述的用途，其中所述施用是静脉内施用。 13.根据权利要求1所述的用途，其中所述施用是皮下施用。 14.根据权利要求1所述的用途，其中有需要的受试者是成年人。 15.根据权利要求1所述的用途，其中R2为C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10烷基部分。 16.根据权利要求1所述的用途，其中R7包含琥珀酸酯部分。 17.根据权利要求1所述的用途，其中R8为包含2-5个环氧乙烷部分的C3-C10烷基氧化物部分。 18.根据权利要求1所述的用途，其中L为C1-C8氨基连接基。 19.根据权利要求1所述的用途，其中a为3。 20.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物为式(I)的化合物。 21.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物为式(II)的化合物。 22.根据权利要求1所述的用途，其中R8为： 23.根据权利要求1所述的用途，其中R6包括氨基磷酸酯部分。 24.根据权利要求1所述的用途，其中R6包括磷酸二酯部分。 25.具有式(I)结构的化合物： 其中 R1为 R8为 其中c为4，并且d为1； a为3； R2为C2-C10烷基部分；和 R3为PG’，其中PG’为并且其中f为1-5的整数。 26.具有式(I)结构的化合物： 其中 R1为 R8为其中c为4，并且d为1； a为3； R2为C2-C10烷基部分； R3为其中R4为H； R5为 其中R6为选自叔丁基二甲基甲硅烷基(TBMDS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4′-二甲氧基三苯甲基(DMTr)和三甲苯基的醇保护基团，并且其中R7为固体载体连接基，任选其中所述固体载体连接基包含琥珀酸酯部分；并且 b为1。