TLS分类方法及应用和限制色氨酸摄入在促进TLS成熟中的应用
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种TLS分类方法及应用和限制色氨酸摄入在促进TLS成熟中的应用，更具体的，本发明提供限制色氨酸摄入产品在促进肿瘤内成熟型TLS形成中的应用；促进幼稚B细胞向GC‑B细胞分化中的应用；与免疫检查点阻断剂的组合物在制备用于治疗肝癌药物中的应用，本发明根据TLS的发育轨迹，进一步将经典的不成熟型TLS分为趋向成熟型和偏离成熟型，研究发现，限制色氨酸摄入可促进瘤内TLS的成熟，并增强控制肿瘤的作用，与抗PD‑1治疗起协同作用，因此，促进TLS成熟是一种新的抗肿瘤策略，可以改进免疫治疗的效果。
发明专利
CN202410341842.7
2024-03-24
CN118374443A
2024-07-22
C12N5/078(2010.01)
中山大学附属第一医院
彭穗;匡铭;陈淑玲;陈志航;曾千文
510000 广东省广州市中山二路58号
北京纪凯知识产权代理有限公司
陆惠中
广东;44
1.限制色氨酸摄入产品的如下任一应用： a)促进肿瘤内成熟型TLS形成中的应用； b)促进幼稚B细胞向GC-B细胞分化中的应用； c)与免疫检查点阻断剂的组合物在制备用于治疗肝癌药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述限制色氨酸摄入产品包括低色氨酸食物或色氨酸抑制剂。 3.一种药物组合物在肝癌治疗中的应用，其特征在于，所述药物组合物含色氨酸抑制剂和免疫检查点阻断剂，优选的，所述免疫检查点阻断剂为PD-1抑制剂。 4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述PD-1抑制剂为抗PD-1抗体。 5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述色氨酸抑制剂为色氨酸代谢酶抑制剂，优选的，所述代谢酶包括吲哚胺-2,3-双加氧酶、色氨酸-2,3-双加氧酶、犬尿氨酸-3-单加氧酶或色氨酸羟化酶。 6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述代谢酶为吲哚胺-2,3-双加氧酶和色氨酸-2,3-双加氧酶，优选的，所述色氨酸抑制剂为IDO1/TDO双靶抑制剂HTI-1090。 7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述促进肿瘤内成熟型TLS形成中的应用为：促进肿瘤内趋向成熟型TLS分化成成熟型TLS中的应用，所述趋向成熟型TLS为不成熟型TLS中弥漫性表达CXCL9的TLS。 8.趋向成熟型TLS的如下任一应用： a1)制备用于肝癌患者预后风险评估的产品； a2)制备用于肝癌患者预后受试者分层的产品； a3)制备用于肝癌患者预后富集人群的产品； a4)制备用于预测肝癌患者生存率的产品； a5)制备用于评估肝癌患者预后用药疗效的产品； a6)构建肝癌预后风险评估的模型/系统/设备/计算机程序产品； a7)构建预测肝癌预后生存率的模型/系统/设备/计算机程序产品； 所述趋向成熟型TLS为弥漫性表达CXCL9的不成熟型TLS。 9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述不成熟型TLS为CD3+、CD20+、CD23-和CD21-的TLS。 10.一种用于预后评估或诊断肝癌的产品，其特征在于，所述产品含检测标志物组合的试剂，所述标志物组合为CXCL9、CD3、CD20、CD23和CD21。 11.根据权利要求10所述的产品，其特征在于，所述产品为体外诊断产品，优选的，所述产品包括试剂盒、试纸或基因芯片。 12.根据权利要求10所述的产品，其特征在于，所述试剂包含在基因水平和/或蛋白质水平上检测受试者样本中标志物组合表达信息的试剂。 13.根据权利要求10所述的产品，其特征在于，所述试剂包含通过免疫组织化学法、原位分子杂交组化、Western印迹法、Northern印迹法、PCR、RT-PCR或生物芯片法检测技术检测受试者样本中标志物组合表达信息的试剂。 14.一种肝癌预后风险评估的计算机程序，包括计算机程序/指令，其特征在于，所述计算机程序/指令被处理器执行时实现以下步骤： S1：采集受试者组织样本中标志物CXCL9、CD3、CD20、CD23和CD21的表达信息，将存在CD20+B细胞和CD3+T细胞聚集的区域定义为TLS；将CD21-和CD23-的TLS定义为不成熟TLS，CD21+或CD23+的TLS定义为成熟TLS； S2：将组织样本中存在至少1个成熟TLS的受试者分类为成熟TLS组，样本中不存在成熟TLS的受试者分类为不成熟TLS组； S3：将不成熟TLS组受试者组织样本所有不成熟TLS的CXCL9表达量的平均值作为该受试者CXCL9的表达数值； S4：进行风险评估,以不成熟TLS组受试者组织样本中CXCL9表达量的最佳截断值为阙值，当不成熟TLS组受试者组织样本中的CXCL9表达量高于阙值时评估为低复发风险，低于阙值时评估为高复发风险。 15.一种计算机可读存储介质，其特征在于，所述计算机可读存储介质用于存储权利要求14所述的计算机程序。 16.一种计算机系统/设备/装置，包括存储器、处理器以及存储在存储器上的计算机程序，其特征在于，所述计算机程序为权利要求14所述的计算机程序。