(+)-α-羟基丁苯那嗪的中间体化合物及其制备方法
本发明涉及(+)‑α‑羟基丁苯那嗪的中间体化合物及其制备方法，具体公开了两个新中间体化合物III和化合物V，通过两个中间体，以6,7‑二甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉‑2‑氧化物为原料，仅4步即可得到目标产物化合物VI，化合物VI的制备路线大大缩短；进一步地，直接可得到光学纯的化合物VI、纯度高，且整条路线的总收率达38％，利于工业化生产的应用。
发明专利
CN202311617633.2
2023-11-29
CN117604061A
2024-02-27
C12P41/00(2006.01)
中国科学院上海有机化学研究所
洪然;黄莎华;林祖铭;彭雅兰;朱莉莉
200032 上海市徐汇区零陵路345号
上海弼兴律师事务所
蒲小秋%陈卓
上海;31
1.一种式III所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在脂肪酶和R1COOCH＝CH2存在下，式II所示化合物拆分得式III所示化合物； 其中，所述式II所示化合物为所述式III所示化合物及其对映异构体的混合物； R1为C1-6烷基。 2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物的制备方法满足以下条件中的一项或多项： (1)所述式II所示化合物中，所述式III所示化合物及其对映异构体的摩尔比为1:1； (2)所述脂肪酶选自固定化脂肪酶、南极假丝酵母脂肪酶、醋酸激酶、磷脂酰丝氨酸合酶、猪肝酯酶和脂肪酶中的一种或多种；优选南极假丝酵母脂肪酶； 其中，所述南极假丝酵母脂肪酶可为南极假丝酵母脂肪酶A和/或南极假丝酵母脂肪酶B； 所述脂肪酶优选南极假丝酵母脂肪酶B(例如Sigma-Aldrich的54326)； (3)所述有机溶剂为醚类溶剂和/或酯类溶剂； 其中，所述醚类溶剂可选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种；所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯； 所述有机溶剂优选为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃； (4)所述脂肪酶与所述式II所示化合物的质量摩尔比为20～500g/mol，优选50～200g/mol，例如104g/mol； (5)所述R1COOCH＝CH2与所述式II所示化合物的摩尔比为(4～15)：1，优选(4～10)：1，例如8:1或9.6:1； (6)所述R1为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基； (7)所述式III所示化合物的制备方法的反应原料为所述有机溶剂、所述脂肪酶、所述R1COOCH＝CH2和所述式II所示化合物。 3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物的制备方法还进一步包括以下步骤： (a)在有机溶剂中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物与3-丁烯酸甲酯发生反应，制得式I所示化合物； 优选地，所述步骤(a)满足以下条件中的一项或多项： (1)所述反应的反应温度为80～110℃，优选80～100℃，例如100℃； (2)所述3-丁烯酸甲酯与所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物的摩尔比为(1.5～3.5):1，优选(1.5～3):1，例如1.5:1、2.5:1或3:1； (3)所述有机溶剂选自酰胺类溶剂、芳香烃类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种； 其中，所述酰胺类溶剂优选为DMF；所述芳香烃类溶剂优选为二甲苯和/或甲苯；所述醚类溶剂优选为DME；所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯； 所述有机溶剂优选为DMF和/或甲苯，例如甲苯； (4)所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物与所述有机溶剂的摩尔体积比为0.05～0.5mol/L，优选0.1～0.3mol/L，例如0.1mol/L或0.22mol/L； (5)所述步骤(a)的反应原料为所述有机溶剂、所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物和所述3-丁烯酸甲酯。 4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物的制备方法还进一步包括以下步骤： (b)在乙酸中，锌或铁存在下，式I所示化合物进行如下所示的反应，制得式II所示化合物； 所述式II所示化合物为的混合物；优选地，所述步骤(b)满足以下条件中的一项或多项： (1)所述步骤(a)制备的所述式I所示化合物不经纯化直接用于步骤(b)； (2)所述锌为锌粉； (3)所述锌与所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物的摩尔比为(3～15):1，优选(5～15):1，例如6.0:1、10.0:1或12.6:1； (4)所述乙酸与所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物的体积摩尔比为3.0～10.0L/mol，优选3.0～6.0L/mol，例如3.2L/mol、3.7L/mol或5.9L/mol； (5)所述反应的反应温度为30～100℃，优选75～90℃，例如75℃； (6)所述步骤(b)的反应原料为所述乙酸、所述式I所示化合物、所述锌或铁； (7)所述步骤(b)结束后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：过滤、调节pH、萃取和重结晶； 其中，所述调节pH采用的试剂优选为氢氧化钠溶液；所述萃取采用的试剂优选为乙酸乙酯；所述重结晶采用的试剂优选为乙酸乙酯和石油醚； (8)所述式II所示化合物中，所述和所述/>的摩尔比为1:1。 5.一种式VI所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤： 在有机溶剂中，在金属催化剂存在下，式V所示化合物与氢气发生还原反应；制得式VI所示化合物； 优选地，式VI所示化合物的制备方法满足以下条件中的一项或多项： (1)所述有机溶剂为极性质子溶剂，优选醇类溶剂，例如甲醇； (2)所述式V所示化合物与所述有机溶剂的摩尔体积比为0.01～1.00mol/L，优选0.05～0.50mol/L，例如0.085mol/L、0.095mol/L或0.100mol/L； (3)所述金属催化剂为钯、镍或钌； 其中，所述钯优选钯碳，例如质量分数为10％的钯碳；所述镍优选兰尼镍； 所述金属催化剂优选钯碳； (4)所述金属催化剂与所述式V所示化合物的质量比为1：(5～15)，优选1：(8～12)，例如1:10； (5)所述还原反应的反应压力为3～10atm，优选5～10atm，例如5～8atm； (6)所述还原反应的反应温度为10～40℃，优选20～30℃，例如30℃； (7)所述还原反应的反应原料为所述有机溶剂、所述金属催化剂、所述式V所示化合物和氢气。 6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式VI所示化合物的制备方法还进一步包括以下步骤： 在有机溶剂中，在金属化碱性试剂和活化试剂存在的情况下，式III所示化合物和式A所示化合物发生取代反应，制得式V所示化合物； 其中，所述X为卤素； 优选地，所述取代反应满足以下条件中的一项或多项： (1)所述X为Cl、Br或I，优选Br或I； (2)所述金属化碱性试剂为胺的碱金属盐类化合物，优选LDA、LHMDS、KHMDS和NaHMDS中的一种或多种，例如LDA； (3)所述金属化碱性试剂与所述式III所示化合物的摩尔比为(2.5～6.5):1，优选(3.5～5.5):1，例如(4～5):1； (4)所述活化试剂选自HMPA、DPU和DMA中的一种或多种，优选HMPA和/或DPU，例如HMPA； (5)所述活化试剂与所述式III所示化合物的摩尔比为(0.5～3.0):1，优选(1.2～2.0):1，例如1.57:1、1.59:1或1.72:1； (6)所述式A所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔比为(2.5～6.5):1，优选(3.5～4.5):1，例如3.6:1； (7)所述有机溶剂为醚类溶剂和/或酰胺类溶剂；优选醚类溶剂； 其中，所述醚类溶剂优选THF和/或DME，例如THF；所述酰胺类溶剂优选DMF； 所述有机溶剂优选THF； (8)所述取代反应的反应温度为-30～-100℃，例如-30～-78℃； (9)所述取代反应的反应原料为所述有机溶剂、所述金属化碱性试剂、所述活化试剂、所述式III所示化合物和所述式A所示化合物； (10)所述取代反应结束后，还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：淬灭和萃取； 其中，所述淬灭采用的试剂为氯化铵水溶液；所述萃取采用的试剂为乙醚； 更优选地，所述式VI所示化合物的制备方法还进一步包括式III所示化合物的制备方法，所述式III所示化合物的制备方法的各反应条件如权利要求1-4任一项所述。 7.一种式II所示化合物或式V所示化合物的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物的制备方法包括以下步骤： (a)在有机溶剂中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物与3-丁烯酸甲酯发生反应，制得式I所示化合物； (b)在乙酸中，锌或铁存在下，式I所示化合物进行如下所示的反应，制得式II所示化合物； 所述式II所示化合物为的混合物； 所述步骤(a)制备的所述式I所示化合物不经纯化直接用于步骤(b)； 优选地，所述式II所示化合物的制备方法的各反应条件如权利要求3或4所述； 所述式V所示化合物的制备方法包括以下步骤： 在有机溶剂中，在金属化碱性试剂和活化试剂存在的情况下，式III所示化合物和式A所示化合物发生取代反应，制得式V所示化合物； 其中，所述X为卤素； 优选地，所述式V所示化合物的制备方法的各反应条件如权利要求6所述。 8.一种式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤： 在有机溶剂中，式II所示化合物或与R1COOCH＝CH2发生反应，制得式IV所示化合物； 其中，所述式II所示化合物为的混合物； R1为C1-6烷基； 当所述式II所示化合物与R1COOCH＝CH2反应时，所述式IV所示化合物的制备方法还包括脂肪酶； 优选地，所述式IV所示化合物的制备方法满足以下条件中的一项或多项： (1)所述脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶和/或柱状假丝酵母脂肪酶(例如Sigma-Aldrich的L1754)；所述南极假丝酵母脂肪酶优选为南极假丝酵母脂肪酶A和/或南极假丝酵母脂肪酶B；所述脂肪酶优选为南极假丝酵母脂肪酶B(例如Sigma-Aldrich的54326)； (2)所述有机溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；其中，所述醚类溶剂优选选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种；所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯；所述腈类溶剂优选为乙腈；所述有机溶剂优选乙腈和甲基叔丁基醚的混合溶剂、四氢呋喃或乙酸乙酯； (3)所述脂肪酶与所述式II所示化合物的质量摩尔比为20～500g/mol，更优选50～200g/mol，例如104g/mol； (4)所述R1COOCH＝CH2与所述式II所示化合物的摩尔比为(4～15)：1，优选(4～10)：1，例如8:1或9.6:1； (5)所述反应的反应原料为所述有机溶剂、所述脂肪酶、所述R1COOCH＝CH2和所述式II所示化合物，或所述有机溶剂、所述R1COOCH＝CH2和 (6)所述式II所示化合物中，所述和所述/>的摩尔比为1:1。 9.一种式II所示、式III所示、式IV所示或式V所示的化合物， 其中，所述式II所示化合物为摩尔比为1:1的的混合物； R1为C1-6烷基； 优选地，所述式IV所示化合物为 10.一种如下所示制备式VI所示化合物的路线，其特征在于，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物与3-丁烯酸甲酯发生反应得到式II所示化合物，式II所示化合物经拆分得到式III所示化合物；式III所示化合物经取代反应得到式V所示化合物；式V所示化合物经还原反应得到式VI所示化合物； 所述式II所示化合物为摩尔比为1:1的的混合物； 优选地，所述式II所示化合物的制备方法的各反应条件如权利要求3或4所述，所述式III所示化合物的制备方法的各反应条件如权利要求1或2所述，所述式V所示化合物的制备方法的各反应条件如权利要求6所述，所述式VI所示化合物的制备方法的各反应条件如权利要求5所述。