ADAMTS14抑制
公开了通过ADAMTS14抑制来治疗和预防纤维化以及以纤维化为特征的疾病/障碍的方法，以及在此类方法中使用的药剂。
发明专利
CN202280078498.6
2022-10-06
CN118434856A
2024-08-01
C12N15/113(2006.01)
勃林格殷格翰国际有限公司%经营名称为麻省综合医院的综合医院公司
F·E·赫尔曼;Q·H·莉;P·塞瑟;B·D·麦道夫;D·V·穆蒂尼奥多斯桑托斯;杨扬
德国殷格翰;
北京坤瑞律师事务所
封新琴
德国;DE
1.一种用于治疗或预防纤维化的ADAMTS14抑制剂。 2.根据权利要求1所述的用于所述用途的ADAMTS14抑制剂，其中所述纤维化是以下的纤维化：呼吸系统的器官或组织，肺部、细支气管、肺泡、气道、鼻腔、口腔、咽、喉、气管、支气管；心血管系统的器官或组织，心、血管；胃肠系统的器官或者组织，肝、肠、小肠、大肠、结肠、胰腺；皮肤；眼睛；神经系统的器官或组织，脑；泌尿生殖系统的器官或组织，肾、卵巢、输卵管；肌肉骨骼系统的器官或组织，肌肉组织或骨髓。 3.根据权利要求1或权利要求2所述的用于所述用途的ADAMTS14抑制剂，其中所述纤维化是选自以下的疾病或病症的纤维化：肺纤维化、间质性肺疾病(ILD)、特发性间质性肺炎(IIP)、特发性肺纤维化(IPF)、囊性纤维化、进行性大块纤维化、硬皮病、闭塞性细支气管炎、赫曼斯基-普德拉克综合征、石棉沉着病、硅沉着病、结节病、肺部疾病中的肿瘤基质、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、慢性支气管炎、哮喘、慢性肝病、肝纤维化、肝硬化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病(ALD)、酒精性脂肪肝(AFL)、酒精性肝炎、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、血吸虫性肝病、肝细胞癌(HCC)、肥厚型心肌病(HCM)、扩张型心肌病(DCM)、心房纤维化、心房颤动、心室纤维化、心室颤动、心肌纤维化、布鲁戈登综合征、心肌炎、心内膜心肌纤维化、心肌梗死、纤维化血管病、高血压、高血压心脏病、致心律失常性右室心肌病(ARVC)、动脉粥样硬化、慢性肺动脉高压、AIDS相关的肺动脉高压、静脉曲张、脑梗死、肾小管间质性纤维化、肾小球纤维化、肾纤维化、肾炎综合征、奥尔波特综合征、HIV相关的肾病、多囊肾病、法布里病、糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、与系统性红斑狼疮相关的肾炎、胰腺纤维化、慢性胰腺炎、子宫内膜异位症、神经胶质增生、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌营养不良、迪谢内肌营养不良(DMD)、贝克氏肌营养不良(BMD)、纤维性肌病、炎症性肠病(IBD)、克罗恩病、显微镜下结肠炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)、硬皮病、肾源性全身性纤维化、掌腱膜挛缩、皮肤瘢痕疙瘩、格雷氏眼病、视网膜前纤维化、视网膜纤维化、视网膜下纤维化、与黄斑变性相关的视网膜下纤维化、湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、青光眼、角膜纤维化、手术后纤维化、白内障手术后的晶状体后囊的手术后纤维化、青光眼小梁切除术后的疱疹的手术后纤维化、结膜纤维化、结膜下纤维化、关节纤维化、关节炎、粘连性关节囊炎、进行性系统性硬化病(PSS)、慢性移植物抗宿主病(GVHD)、纤维性肿瘤前疾病、纤维性肿瘤疾病、由化学损伤诱导的纤维化或由环境损伤诱导的纤维化、由癌症化疗诱导的纤维化、由农药诱导的纤维化、由辐射诱导的纤维化、由癌症放射疗法诱导的纤维化、癌症、肝细胞癌、胃癌、食管癌、头颈癌、结直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、外阴癌、纵隔纤维化、腹膜后纤维化、骨髓纤维化和佩罗尼氏病。 4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的ADAMTS14抑制剂，其中所述纤维化是以下的纤维化：呼吸系统的器官或组织，肺部、细支气管、肺泡、气道、鼻腔、口腔、咽、喉、气管或支气管。 5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于所述用途的ADAMTS14抑制剂，其中所述纤维化是选自以下的疾病或病症的纤维化：肺纤维化、间质性肺疾病(ILD)、特发性间质性肺炎(IIP)、特发性肺纤维化(IPF)、囊性纤维化、进行性大块纤维化、硬皮病、闭塞性细支气管炎、赫曼斯基-普德拉克综合征、石棉沉着病、硅沉着病、结节病、肺部疾病中的肿瘤基质、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、慢性支气管炎和哮喘。 6.一种ADAMTS14抑制剂，所述ADAMTS14抑制剂用于治疗或预防以纤维化为特征的疾病或病症。 7.根据权利要求6所述的用于所述用途的ADAMTS14抑制剂，其中所述以纤维化为特征的疾病或病症包括以下的纤维化：呼吸系统的器官或组织，肺部、细支气管、肺泡、气道、鼻腔、口腔、咽、喉、气管、支气管；心血管系统的器官或组织，心、血管；胃肠系统的器官或者组织，肝、肠、小肠、大肠、结肠、胰腺；皮肤；眼睛；神经系统的器官或组织，脑；泌尿生殖系统的器官或组织，肾、卵巢、输卵管；肌肉骨骼系统的器官或组织，肌肉组织或骨髓。 8.根据权利要求6或权利要求7所述的用于所述用途的ADAMTS14抑制剂，其中所述以纤维化为特征的疾病或病症选自：肺纤维化、间质性肺疾病(ILD)、特发性间质性肺炎(IIP)、特发性肺纤维化(IPF)、囊性纤维化、进行性大块纤维化、硬皮病、闭塞性细支气管炎、赫曼斯基-普德拉克综合征、石棉沉着病、硅沉着病、结节病、肺部疾病中的肿瘤基质、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、慢性支气管炎、哮喘、慢性肝病、肝纤维化、肝硬化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病(ALD)、酒精性脂肪肝(AFL)、酒精性肝炎、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、血吸虫性肝病、肝细胞癌(HCC)、肥厚型心肌病(HCM)、扩张型心肌病(DCM)、心房纤维化、心房颤动、心室纤维化、心室颤动、心肌纤维化、布鲁戈登综合征、心肌炎、心内膜心肌纤维化、心肌梗死、纤维化血管病、高血压、高血压心脏病、致心律失常性右室心肌病(ARVC)、动脉粥样硬化、慢性肺动脉高压、AIDS相关的肺动脉高压、静脉曲张、脑梗死、肾小管间质性纤维化、肾小球纤维化、肾纤维化、肾炎综合征、奥尔波特综合征、HIV相关的肾病、多囊肾病、法布里病、糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、与系统性红斑狼疮相关的肾炎、胰腺纤维化、慢性胰腺炎、子宫内膜异位症、神经胶质增生、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌营养不良、迪谢内肌营养不良(DMD)、贝克氏肌营养不良(BMD)、纤维性肌病、炎症性肠病(IBD)、克罗恩病、显微镜下结肠炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)、硬皮病、肾源性全身性纤维化、掌腱膜挛缩、皮肤瘢痕疙瘩、格雷氏眼病、视网膜前纤维化、视网膜纤维化、视网膜下纤维化、与黄斑变性相关的视网膜下纤维化、湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、青光眼、角膜纤维化、手术后纤维化、白内障手术后的晶状体后囊的手术后纤维化、青光眼小梁切除术后的疱疹的手术后纤维化、结膜纤维化、结膜下纤维化、关节纤维化、关节炎、粘连性关节囊炎、进行性系统性硬化病(PSS)、慢性移植物抗宿主病(GVHD)、纤维性肿瘤前疾病、纤维性肿瘤疾病、由化学损伤诱导的纤维化或由环境损伤诱导的纤维化、由癌症化疗诱导的纤维化、由农药诱导的纤维化、由辐射诱导的纤维化、由癌症放射疗法诱导的纤维化、癌症、肝细胞癌、胃癌、食管癌、头颈癌、结直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、外阴癌、纵隔纤维化、腹膜后纤维化、骨髓纤维化和佩罗尼氏病。 9.根据权利要求6至8中任一项所述的用于所述用途的ADAMTS14抑制剂，其中所述以纤维化为特征的疾病或病症包括以下的纤维化：呼吸系统的器官或组织，肺部、细支气管、肺泡、气道、鼻腔、口腔、咽、喉、气管或支气管。 10.根据权利要求6至9中任一项所述的用于所述用途的ADAMTS14抑制剂，其中所述以纤维化为特征的疾病或病症选自：肺纤维化、间质性肺疾病(ILD)、特发性间质性肺炎(IIP)、特发性肺纤维化(IPF)、囊性纤维化、进行性大块纤维化、硬皮病、闭塞性细支气管炎、赫曼斯基-普德拉克综合征、石棉沉着病、硅沉着病、结节病、肺部疾病中的肿瘤基质、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、慢性支气管炎和哮喘。 11.一种抑制细胞中TGFβ1介导的信号传导或YAP介导的信息传导的方法，所述方法包括使细胞与ADAMTS14抑制剂接触。 12.一种抑制促纤维化成纤维细胞生成的方法，所述方法包括使促纤维化成纤维细胞前体细胞与ADAMTS14抑制剂接触。 13.一种抑制由促纤维化成纤维细胞介导的过程的方法，所述方法包括使促纤维化成纤维细胞或促纤维化成纤维细胞前体细胞与ADAMTS14抑制剂接触。 14.根据权利要求1至10中任一项所述的用于所述用途的ADAMTS14抑制剂或根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述ADAMTS14抑制剂降低ADAMTS14的基因和/或蛋白质的表达。 15.根据权利要求1至10或权利要求14中任一项所述的用于所述用途的ADAMTS14抑制剂或根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述ADAMTS14抑制剂是选自以下的抑制性核酸：siRNA、dsiRNA、miRNA、shRNA、pri-miRNA、前体miRNA、saRNA、snoRNA和反义寡核苷酸。