水溶性帕利哌酮前体药物的合成及其体外透皮研究

摘要：

目的 合成帕利哌酮(PPD)的水溶性前体药物,使其能通过离子导入技术快速透过皮肤.方法 合成PPD的水溶性前体药物,即PPD的β-丙氨酸酯(PPD-β-Ala),并对前药进行结构确证;利用高效液相色谱(HPLC)建立PPD及PPD-β-Ala的定量分析方法,并进行方法学验证;测定PPD及PPD-β-Ala的饱和溶解度,并对PPD-β-Ala的脂水分配系数(Po/w)和pKa进行考察;进行PPD-β-Ala体外透皮实验,包括被动透皮吸收和离子导入透皮研究;在体外离子导入研究中,考察给药池介质[纯水、HEPES溶液(pH5.5)或HEPES溶液(pH6.5)]、给药池药物浓度(10、20、30 mmol·L-1)和电流密度(0.1、0.3、0.5mA·cm-2)对PPD-β-Ala透皮递送量的影响.结果 前体药物PPD-β-Ala结构通过核磁共振氢谱得以确证.建立的HPLC法可对PPD及PPD-β-Ala同时检测,方法专属性、精密度和检测限均满足实验要求.PPD-β-Ala在纯水中的饱和溶解度为33.46mmol·L-1,远高于PPD的水溶解度;PPD-β-Ala的lgPo/w小于PPD;PPD-β-Ala可充分质子化,带1个正电荷,PPD不具备易解离或易质子化的基团.PPD-β-Ala不易透皮吸收,但在离子导入条件下可在接收池中检出大量PPD-α-Ala,如在施加电流0.5 mA·cm-条件下,当给药池中PPD-β-Ala的浓度为30 mmol·L-1时,7h后的累积透皮递送量可达250nmol·cm-2.所选给药池介质的变化未对PPD-β-Ala的累积透皮递送量产生明显改变,但给药池药物浓度和电流强度的增加均能提高PPD-β-Ala的累积透皮递送量.在体外离子导入研究各组中均发现大量的PPD和PPD-β-Ala蓄积于皮肤,以0.5mA·cm-电流强度、给药池药物浓度为20 mmol·L-1(HEPES溶液为介质,pH 5.5)的给药条件为例,蓄积于皮肤中的PPD和PPD-β-Ala 的量分别可达(144.21±41.73)、(890.61±106.40)nmol·cm-2.结论 水溶性离子化的PPD前药PPD-β-Ala可在离子导入过程中通过电迁移作用快速透皮,理论上可利用尺寸适中的离子导入透皮贴片满足PPD的最小日给药剂量.

关键词：帕利哌酮、透皮给药、离子导入、水溶性前药、精神分裂症

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分类号：R944.9(药剂学)

资助基金：国家自然科学基金81603044

在线出版日期：2022-11-22（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共9页

页码：2008-2016