异鼠李素对人肝微粒体CYPs活性及大鼠原代肝细胞毒性作用研究

摘要：

目的 研究异鼠李素对肝脏6种CYPs的体外抑制作用,以及对大鼠原代肝细胞的毒性作用.方法 采用人肝微粒体(HLMs)体外温孵法研究异鼠李素对6种细胞色素P450酶(CYPs) ——CYP2C 19、CYP2D6、CYP3A4、CYP2E1、CYP1A2和CYP2C9的体外抑制作用;使用HPLC-MS/MS法检测异鼠李素和HLMs共同孵育后的代谢产物;利用体外培养的低CYPs活性的大鼠原代肝细胞,考察不同剂量异鼠李素对细胞培养液中乳酸脱氢酶(LDH)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的影响.结果 50 μmol/L的异鼠李素对CYP2E1和CYP1A2有一定的抑制作用,抑制率分别为59.48％和39.9i％;异鼠李素和HLMs共同孵育后,产生去甲基化代谢产物3,3’,4’,5,7-五羟基黄酮,转化为极性和水溶性较高的代谢物;30、100、300 μmol/L的异鼠李素会使大鼠原代肝细胞培养液中的ALT和LDH显著上升(P＜0.01),100、300μmol/L异鼠李素使AST显著上升(P＜0.05、0.01),呈浓度相关性.结论 异鼠李素在体外主要经HLMs代谢,同时对CYP2E1和CYP1A2有一定的抑制作用,可能会使CYP2E1和CYP1A2的底物药物在体内的浓度产生变化,导致一系列药物的相互作用;大量使用异鼠李素可能会造成一定程度的肝细胞损伤,且呈现浓度相关性.临床应用应合理设置剂量,并注意潜在的药物之间的相互作用.

关键词：异鼠李素、大鼠原代肝细胞、细胞色素P450酶(CYPs)、人肝微粒体(HLMs)、肝细胞损伤

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分类号：R965.3(药理学)

资助基金：国家自然科学基金面上项目81373890;教育部“创新团队发展计划”IRT_14R41

在线出版日期：2017-07-14（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共6页

页码：627-632