甘草次酸调控铁死亡缓解舒尼替尼肝损伤的机制研究

摘要：

目的 探讨甘草次酸(GA)对舒尼替尼诱导的肝损伤的保护作用及机制.方法 首先提取美国FDA药物不良反应数据库(FAERS)中使用舒尼替尼与其他治疗转移性肾细胞癌和胃肠道间质瘤的药物的肝脏不良事件(AEs)数据,采用贝叶斯法计算药物与不良反应的信号关联强度,对比舒尼替尼与其他抗肿瘤药物的肝毒性风险.其次在动物水平上,将小鼠随机分为正常对照组、舒尼替尼组(120mg·kg-1)、舒尼替尼+GA低剂量组(10mg·kg-1)、舒尼替尼+GA高剂量组(20mg·kg-1),每组5只,各组小鼠每日灌胃给药,连续2周.给药结束后检测小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)水平;苏木素伊红(HE)染色观察肝组织病理变化;试剂盒测定肝组织脂质过氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)及铁(Fe)含量;Western blot分别检测核因子E2相关因子2(Nrf2)、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、血红素氧合酶(HO-1)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的蛋白表达情况.结果 FAERS数据库信号挖掘分析发现舒尼替尼相比于其他治疗转移性肾细胞癌和胃肠道间质瘤的药物,与肝脏AEs存在的信号关联性更为显著,尤其与黄疸、高胆红血素症、AST升高、肝衰竭紧密相关.在动物实验结果中,与正常对照组相比,舒尼替尼组血清ALT、AST水平显著升高;HE染色结果显示明显的肝细胞肝索排列紊乱、空泡样变及炎性细胞浸润;LPO、MDA和Fe含量明显升高;Nrf2、SLC7A11、HO-1、GPX4蛋白均表达降低.与GA联合后,ALT、AST水平明显降低;肝组织病理损伤程度得到一定的恢复;LPO、MDA和Fe水平降低;Nrf2、SLC7A11、HO-1及GPX4蛋白表达增加.结论 GA可有效缓解舒尼替尼所致的肝损伤,其作用机制可能与抑制铁死亡有关.

关键词：甘草次酸、肝损伤、舒尼替尼、铁死亡

所属期刊栏目：22

分类号：R285(中药学)

资助基金：湖南省自然科学基金项目;湖南省自然科学基金项目;湖南省教育厅优秀青年基金项目;中国药学会医院药学专业委员会人才专项资助项目;湖南省中医药管理局

在线出版日期：2024-09-03（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共6页

页码：1993-1998