新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂FK228对人结肠癌细胞HCT-116的体内外抑制作用

摘要：

目的 探讨新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂FK228对人结肠癌细胞HCT-116的体内外抑制作用.方法 采用不同浓度的FK228和氟尿嘧啶(5-Fu)处理HCT-116细胞24、48、72 h,采用CCK-8法观察比较FK228对结肠癌HCT-116细胞的生长抑制作用.体内实验构建BALB/c裸鼠皮下移植瘤模型,腹腔注射FK228(5 mg/kg)和5-Fu(50 mg/kg),比较FK228对HCT-116裸鼠移植瘤的生长抑制作用及血液、肝、肾毒性.结果 FK228对结肠癌细胞HCT-116具有明显的生长抑制作用,且具有时间和剂量依赖性,其48 h的IC50为12.05 ng/ml,而5-Fu的IC50仅为18.92 μg/ml.给药20 d后,FK228组裸鼠肿瘤体积为(139.71 ±44.54)mm3,显著低于5-Fu组[(282.28±58.81)mm3,P＜0.01]和模型组[(520.65±39.73) mm3,P＜0.01]；FK228组裸鼠肿瘤重量为(0.07±0.02)g,显著低于5-Fu组[(0.20±0.08)g,P＜0.01].5-Fu组和FK228组的肿瘤抑制率分别为45.8％和73.2％(P＜0.01).5-Fu组和FK228组的丙氨酸转氨酶(ALT)水平显著高于模型组和空白组(均P＜0.01),而FK228组的血尿素氮(BUN)水平与空白组、模型组的差异无统计学意义(均P＞0.05),5-Fu组的BUN水平明显高于模型组和空白组(均P＜0.01).5-Fu组裸鼠的白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)和血小板(PLT)水平显著低于模型组(均P＜0.05),而FK228组裸鼠仅WBC水平与模型组差异有统计学意义(P＜0.05).HE染色结果显示,FK228组肝细胞局部出现纤维变性,并伴有血细胞和炎性细胞浸润；肾脏出现了轻微肾小管水肿,其他形态正常.5-Fu组肝细胞出现了局部大量坏死、变形,一部分肝细胞水肿变形；肾脏出现了明显的肾小球和肾小管变形、坏死,管壁变薄.结论 与5-Fu比较,FK228可在体内外明显抑制HCT-116细胞的生长,对肾和血液系统的毒性不明显,具有较大的研究意义和临床价值.

关键词：结肠肿瘤、HCT-116、FK228、药理作用、药物毒性

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分类号：R737.31;R512.62;R285.5

资助基金：国家科技型中小企业技术创新基金09C2621421479

在线出版日期：2014-01-06（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共5页

页码：814-818