蛋白酶活性传感器能够实时监测淋巴管平滑肌瘤病的治疗反应

摘要：

淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种罕见的肺部疾病，以囊性肺破坏、进行性肺功能下降和肺衰竭为主要特征。LAM的病理特征是肺内异常平滑肌样LAM细胞过度增殖，LAM细胞异常表达多种蛋白酶［主要是基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9和组织蛋白酶K］，可能直接导致肺结构破坏和囊肿形成。雷帕霉素是LAM患者的主要治疗方法，但停药后疾病会继续进展。目前，肺功能检查［如第一秒用力呼气容积（FEV1）］是监测LAM患者疾病负担和治疗反应的标准方法，但FEV1水平易出现技术变异，且对治疗的反应较慢，因此急需定量、准确和快速反应的生物标志物来监测LAM患者疾病进展及治疗预后。基于活性的纳米传感器是一种新兴的生物传感器，可以检测体内失调的蛋白酶，并释放一个报告器来提供疾病的泌尿系统读数。由于LAM中存在广泛的蛋白酶调节失调，该研究开发了一种包括14种肽底物的纳米传感器面板，将其气管滴注到LAM模型小鼠肺内，收集尿液进行质谱测定纳米传感器裂解产物，监测LAM小鼠对雷帕霉素治疗的反应，通过机器学习区分健康与LAM小鼠、治疗与未治疗小鼠。结果发现，基于多活性的纳米传感器PP03（被MMP、天冬氨酸和半胱氨酸蛋白酶切割）（
P<0.001）和PP10（被丝氨酸、天冬氨酸和半胱氨酸蛋白酶切割）（
P=0.017）的切割信号在LAM小鼠和正常小鼠中存在显著差异，机器学习模型可进行强分类。在雷帕霉素治疗后的2 d内，LAM小鼠中PP03和PP10的切割信号恢复正常，机器学习模型使治疗反应的准确分类成为可能［未经治疗组曲线下面积（AUC）=0.94］。

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在线出版日期：2023-05-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

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