全外显子组测序确定林奇样综合征患者的致病胚系变异

摘要：

林奇综合征（LS）是最常见的遗传性结直肠癌（CRC）综合征，其特征是错配修复（MMR）相关基因的胚系致病变异导致微卫星不稳定。符合LS和MMR缺陷的临床标准且没有任何已发现的胚系致病变异的患者通常被认为患有林奇样综合征（LLS）。这些患者患结直肠癌和结肠外肿瘤的风险更高，但关于其潜在遗传病因的研究报道十分有限。近年研究发现，在LLS病例中存在MUTYH基因的双等位胚系变异，MUTYH相关的息肉病可通过MMR基因的体细胞失活与LS表型重叠。除此之外，携带POLE和POLD1胚系变异的LLS患者也已被确认。DNA修复基因中存在胚系变异，如MCM8、MCM9、WRN、MCPH1、BARD1、REV3L、EXO1、POLD1、Rfc1、RPA1和MLH3，在LLS患者中也有报道，但LLS的潜在胚系突变谱在巴西人群中的研究结果尚不清楚。该研究纳入了来自巴西巴雷图斯肿瘤医院确诊的20例LLS患者，并对其进行了全外显子组测序（WES）。结果发现，这20例患者中，女性患者占比60%，首次诊断肿瘤的年龄为（48±8）岁。75%的患者（
n=15）以结直肠癌为首发肿瘤，其次为子宫内膜癌（
n=2）、卵巢癌（
n=2）和胃癌（
n=1）。5例患者被诊断出患有第二种肿瘤；这些肿瘤包括结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌和非黑色素瘤。共有90%的患者有癌症家族史，75%的患者在家族中有LS相关肿瘤。此外，在2 389个基因分析中筛选到了319个高质量的胚系变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）标准进行变异分类，其中，33.5%的变异被归类为良性或可能良性（107/319），63.9%的变异具有不确定的意义（204/319），2.5%的变异被归类为致病或可能致病（8/319）。在已知的癌症基因MUTYH和ATM中，35%（7/20）的患者发现了致病或可能致病的变异。这些携带致病变异的患者与非携带致病变异的患者在首次诊断肿瘤的年龄［平均年龄48.3比48.2岁，
P=0.974］、肿瘤家族数（平均肿瘤个数3.7比6.7，
P=0.193）、肿瘤分级（
P=0.650）或肿瘤分期（
P=0.854）差异均无统计学意义。此外，在DNA修复基因POLN和其他癌症相关基因PPARG、CTC1、DCC和ALPK1中也发现了罕见潜在致病的变异。

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在线出版日期：2023-05-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

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