携带m.14484T＞C异质性突变的Leber遗传性视神经病变一家系的临床及遗传学特征

摘要：

目的 研究携带m.14484T＞C异质性突变的Leber遗传性视神经病变(LHON)家系的临床及遗传学特征.方法 横断面研究.研究对象为2015年3月在青岛大学附属中心医院眼科就诊的1例基因检测为m.14484T＞C异质性突变的31岁男性LHON患者(先证者)及其四代同堂家系中的其他36名母系成员[男性12名,女性24名,中位年龄27岁(2～81岁)].对家系成员进行病史采集及视力、眼压、眼底、色觉、视野、视觉诱发电位(VEP)和相干光层析成像术(OCT)等眼科常规检查;其中33名家系成员抽取静脉血进行线粒体DNA(mtDNA)14484位点的Sanger测序,采用QSVanalyzer软件计算14484位点突变的异质性比例.先证者进行全线粒体基因组分析,与剑桥参考序列进行比对.VEP、OCT及突变的异质性比例两组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析.结果 33名母系成员中发现m.14484T＞C突变的LHON患者4例、突变携带者28名和无14484位点突变者1名,患病外显率为12.5%(4/32).除4例患者眼科检查明显异常外,5名携带者也出现眼电生理和视功能异常.家系中患者和基因突变携带者的VEP结果相比,患者P100振幅低[(5.6±2.6)μV与(15.6±9.6)μV比较,t=2.880,P=0.006];OCT结果相比,患者视网膜神经纤维层(RNFL)平均厚度薄[(71±17)μm与(99±11)μm比较,t=5.969,P＜0.001],内子区黄斑区视网膜厚度在各象限均变薄,外子区黄斑区视网膜厚度仅在鼻侧象限明显变薄[(260±16)μm与(291±12)μm比较,t=5.593,P＜0.001].LHON患者的基因突变异质性比例高达80%±3%,未患病的家系成员的异质性比例平均为27%±18%,差异有统计学意义(t=-8.395,P＜0.001).男女成员间突变异质性比例差异无统计学意义(48%±34%与35%± 28%比较,t=-1.147,P=0.258).家系中的第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ代成员突变异质性比例分别为29%±14%、36%± 29%、51%±36%,有逐渐升高的趋势但差异无统计学意义(F=1.152,P=0.330).13名母亲与27名后代的突变异质性比例差异无统计学意义(31%±25%与42%±32%比较,t=1.165,P=0.251).先证者mtDNA与剑桥参考序列进行比对共发现41个突变位点,其中错义突变10个,包括m.3394T＞C和m.4216T＞C突变.根据线粒体进化树分析,先证者单体型为M9a(M9a1a1c1a).结论 该家系中携带m.14484T＞C突变的个体当异质性水平超过75%时出现LHON临床表现,呈现典型的慢性期视神经萎缩的表现.突变携带者也有眼电生理和视功能异常的表现.m.14484T＞C异质性突变在该家系的传递过程中有异质性水平增高的趋势.原发突变m.14484T＞C协同继发突变m.3394T＞C和m.4216T＞C,可能提高该家系发病的外显率和突变携带者视功能异常的比例.

关键词：视神经萎缩、遗传性、Leber、系谱、DNA、线粒体、遗传异质性

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在线出版日期：2018-08-13（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共9页

页码：526-534