邻苯二甲酸二环己酯暴露致小鼠PXR激活及脂质稳态变化

摘要：

目前已发现塑料相关内分泌干扰物（endocrine disrupting chemicals，EDCs）暴露与人类心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）风险增加相关，但潜在的机制尚不清楚。孕烷X受体（pregnane X receptor，PXR）是一种具有外源物质感应作用的核受体，且具有促动脉粥样硬化作用。已有研究发现许多EDC具有PXR配体功能，提示PXR介导EDC暴露所致生理病理变化的可能性。该研究从塑化剂邻苯二甲酸二环己酯（dicyclohexyl phthalate，DCHP）暴露对CVD风险因素和脂质稳态产生的不良影响出发，探究PXR的参与机制和作用。该研究使用了多种在体和离体实验模型和方法，包括细胞体外试验、原代类器官培养、PXR条件敲除小鼠和PXR人源化小鼠模型。另外，靶向脂质组学被用于测量循环型神经酰胺水平，作为一种新型预测指标用于CVD的风险评估。研究结果发现DCHP是一种强效PXR选择性激动剂，可致野生型小鼠血浆胆固醇水平升高。肠上皮细胞特异性PXR敲除小鼠实验结果表明DCHP通过激活肠道PXR诱发高血脂症状。DCHP对循环神经酰胺升高的影响具有PXR依赖的特征。此外，DCHP所致PXR激活引起肠道脂肪生成和神经酰胺合成相关基因的表达上调。鉴于PXR在受体药理学方面表现出显著的物种差异，人源化PXR小鼠被用于验证并重复了上述发现。该研究发现了DCHP通过激活PXR致小鼠高胆固醇血症和神经酰胺生成的相关机制，提示了PXR在塑料相关EDC心血管健康风险中的重要作用，以及PXR用于邻苯二甲酸盐等其他EDC风险评估的意义和潜力。

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在线出版日期：2023-05-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

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