Caspase-1介导糖原合酶激酶-3β促进D-氨基半乳糖联合脂多糖诱导的小鼠急性肝衰竭肝损伤

摘要：

目的：研究半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶-1(caspase-1)在 D-氨基半乳糖(D-GalN)联合脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肝衰竭(ALF)中的作用及其可能机制。方法以 C57BL/6小鼠为研究对象,通过腹腔注射溶于生理盐水的 D-GalN(450 mg/ kg)联合 LPS(10μg/ kg)构建小鼠ALF 模型；将小鼠分为对照组、氟甲基酮( caspase-1抑制剂,Z-WEHD-FMK)单独处理组、ALF 组、Z-WEHD-FMK 干预组。组织病理学分析及血清转氨酶活性测定观察肝组织损伤严重程度；Western blot 检测肝脏组织中 caspase-1以及糖原合激酶-3β(GSK-3β)磷酸化的表达；qRT-PCR 检测细胞炎症因子基因表达。结果 caspase-1 mRNA 和蛋白水平在急性肝衰竭疾病进展过程中活性升高。给予Z-WEHD-FMK 抑制 caspase-1活性后,可显著改善肝脏病例损伤并且降低血清 ALT、AST 水平[ALT：Z-WEHD-FMK 干预组(479.2±39.5) U/ L,ALF 组(998.5±60.4) U/ L,P<0.05；AST：Z-WEHD-FMK干预组(478.5±28.6) U/ L,ALF 组(1180.7±91.4) U/ L,P<0.05]；此外,Z-WEHD-FMK 干预组炎症因子 TNF-α、 IL-1β、 IL-18、 IL-33的 mRNA 水平表达下调； Western blot 显示 Z-WEHD-FMK 抑制caspase-1活性后,GSK-3β发生磷酸化而活性受抑制。结论急性肝衰竭疾病进展过程中,caspase-1活化提高了 GSK-3β活性,促进炎症反应的发生并导致肝脏组织的损伤。

关键词：Caspase-1、糖原合酶激酶-3β、肝功能衰竭、急性、炎症

所属期刊栏目：36

分类号：R-3;R57

资助基金：国家“十二五”科技重大专项2012ZX10002004-006,2012ZX10004904-003-001,2013ZX10002002-006-001;国家自然科学基金项目81270532;王宝恩肝纤维化研究基金项目CFHPC20131031;北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划2013-3-075Fund program:National Science and Technology Major Project of China during the 12th Five-Year Plan Period2012ZX10002004-006,2012ZX10004904-003-001,2013ZX10002002-006-001;National Natural Science Foundation of China81270532;Wang Enbao Foundation for Hepatic FibrosisCFHPC20131031;Training Program for Talents in Health Technology by Beijing Health System2013-3-075

在线出版日期：2016-04-21（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共6页

页码：132-137