胶原诱导关节炎模型中髓系来源抑制细胞通过白细胞介素-1β促进Th17细胞分化的作用

摘要：

目的 通过胶原诱导关节炎模型探讨MDSCs对Th17细胞分化的作用及可能的机制,为阐明自身免疫性关节炎发病机制和寻找新的治疗靶点提供研究依据.方法 SPF级雄性DBA1/J小鼠20只随机分为胶原诱导关节炎(CIA)组和正常对照组,每组10只.采用CIA法制备自身免疫性关节炎小鼠模型.收集各组小鼠脾脏中骨髓来源抑制细胞(MDSCs)和Th17细胞的频率,分别采用流式细胞术和ELISA法测定小鼠血浆中炎性因子白细胞介素(IL)-β、IL-17及抑炎因子IL-10水平,采用实时荧光定量PCR技术测定细胞中Th17分化相关因子STAT3 mRNA、 视黄酸相关孤儿受体(ROR)αmRNA、RORγt mRNA相对表达量.采用在Th17细胞分化培养条件下[添加IL-6+转化生长因子β(TGF-β)]MDSCs与小鼠幼稚CD4+T细胞共培养评估CIA小鼠中MDSCs对Th17细胞分化的影响,在培养过程中采用IL-1β 中和抗体(IL-1βmAb)和拮抗剂(IL-1ra)阻断IL-1β信号的方法以观察MDSCs对Th17细胞分化影响.结果 与正常对照组小鼠比较,CIA组小鼠MDSCs比例明显升高[(20.1±2.6)%vs.(2.6±1.7)%],血浆炎症因子IL-17水平明显升高[(1.3±0.2)%vs.(0.3±0.1)%],CIA组血浆IL-β 水平明显升高,抑炎因子IL-10水平明显降低,RORγtmRNA相对表达量明显增加,差异均有统计学意义(均P<0.01).CIA组小鼠MDSCs比例及Th17细胞比例变化呈明显正相关.CIA小鼠中MDSCs抑制CD4+T细胞增生并减少细胞分泌的γ干扰素(IFN-γ),但体外MDSCs和CD4+T细胞共培养结果显示MDSCs促进T17细胞分化,且使细胞上清液中IL-17A质量浓度升高,STAT3和RORγtmRNA相对表达量上调,培养液中IL-1β质量浓度升高.阻断IL-1β信号可以减少MDSCs对Th17细胞分化的作用.结论 自身免疫性关节炎小鼠MDSCs具有促炎症反应的作用,MDSCs依靠IL-1β上调RORγt的作用而促进Th17细胞分化,这可能是自身免疫性关节炎发病过程中的一个关键因素.

关键词：髓系来源抑制细胞、自身免疫病、胶原诱导关节炎、白细胞介素-1β、辅助T细胞17

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资助基金：广东省自然基金2017A030313557;广州市科技计划项目2016070103160;广东省科技厅资助项目2014A020212010 Guangdong Natural Foundation2017A030313557;Guangzhou Science and Technology Project2016070103160;Guangdong Provincial Science and Technology Foundation2014A020212010

在线出版日期：2018-07-11（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共10页

页码：141-150