丝裂原活化蛋白激酶调节缺氧诱导因子1α对大鼠缺氧性肺动脉高压的作用

摘要：

目的探讨丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达变化在缺氧性肺动脉高压(HPH)中的作用和意义.方法 40只成年雄性Wistar大鼠随机分为对照组(C组)和低氧3、7、14、21 d组(H3、H7、H14、H21组),每组8只,低氧组复制HPH大鼠模型.测各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右室肥大指数(RVHI)、血管形态学指标;Western blot或免疫组化检测磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)、磷酸化c-JUN氨基端蛋白激酶(p-JNK)、磷酸化P38(p-P38);原位杂交和免疫组化检测HIF-1α的表达.结果 (1)H7组大鼠mPAP、管壁厚度与血管外径比值及管壁面积与血管面积比值分别为(23.5±1.8)mm Hg、(45.5±3.1)%和(54.7±3.2)%,与C组[(16.2±2.0)mm Hg、(36.8±2.5)%和(63.2±2.5)%]比较差异均有统计学意义(P均＜0.05),H14组稳定于高水平;H14组RVHI为(26.5±2.9)%,与C组[(22.9±2.2)%]比较差异也有统计学意义(P<0.05);(2)p-ERK蛋白在C组表达不明显,在H3组表达上升,与C组比较差异有统计学意义(P<0.05),且在H3、H7、H14、H21组肺小动脉内膜、中膜表达均为阳性.而p-JNK、p-P38蛋白在C组与H组表达均不明显;(3)C组HIF-1α蛋白表达不明显,H3、H7、H14、H21组肺血管内膜均为阳性,肺血管中膜在H3组表达开始升高(0.209±0.009),与C组比较差异有统计学意义(P<0.05),H7组达高峰(0.232±0.008,P<0.05),H14、H21组下降;HIF-1α mRNA在C组肺动脉血管壁内表达弱阳性,H3、H7组肺血管中表达无明显变化,与C组比较差异无统计学意义(P均＞0.05).H14组表达增高(0.305±0.104,P<0.05),并持续维持于高水平.相关分析表明p-ERK、HIF-1α mRNA和蛋白与mPAP、血管重塑均呈正相关(P均＜0.01).p-ERK与HIF-1α蛋白(内膜)呈正相关(P<0.01).结论 p-ERK与HIF-1α均在大鼠HPH的发病机制中发挥作用.p-ERK可能通过使HIF-1α蛋白表达增加的方式上调HIF-1α,进而上调下游目标基因,导致HPH的发生和发展.

关键词：丝裂原活化蛋白激酶、缺氧诱导因子1α、低氧、高血压、肺性

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分类号：R5(内科学)

资助基金：国家自然科学基金30270581;湖南省教育厅科研项目02A047;中国博士后科学基金2003033436;教育部科学技术研究项目03091

在线出版日期：2005-07-07（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共5页

页码：328-332