导致Schmid型干骺端软骨发育不良COL10A1新发突变的功能变化及基因型⁃表型关系

摘要：

目的 对一个Schmid型干骺端软骨发育不良(Schmid type metaphyseal chondrodysplasia,SMCD)三代家系进行致病基因分析并探讨该突变在SMCD发病机制中的潜在作用,并探索SMCD基因型与表型的关系.方法 回顾性分析1例SMCD患儿的临床资料并定期随访,抽取患儿及家系成员的外周血进行全外显子组测序分析,针对可疑变异进行Sanger测序验证和生物信息学预测突变的致病性,并对突变蛋白质的三维结构进行建模,分析突变蛋白三级结构的变化.通过构建野生型和突变型COL10A1质粒,进行体外功能研究.通过PubMed数据库查询1997年1月至2021年8月既往报道对SMCD所有病例进行的文献综述和基因型?表型分析,总结COL10A1突变基因型?表型关系.结果 经全外显子测序检测到患儿COL10A1基因存在杂合突变(c.1863_1866delAATG,p.M622Tfs?54),为未报道过的新变异.经家系验证分析,家系成员均未检测出此突变.生物信息学软件预测可能为有害变异.SWISS?MODEL同源建模显示该突变位于NC1结构域,预测突变蛋白产生截短的Ⅹ型胶原α?1(X)链,引起Ⅹ型胶原蛋白α?1(X)亚基的错误折叠和三聚体不正确组装.体外功能实验发现突变体α?1(X)链表达降低,α?1(X)链三聚体降低,而α?1(X)链二聚体水平明显升高.基因型?表型分析结果显示,携带截短突变或NC1结构域突变的患者比携带非截短突变或非NC1结构域突变的患者发病年龄更早,临床表型更严重.结论 COL10A1基因新发突变(p.M622Tfs?54)引起X胶原α?1(X)链三聚化及组装异常,导致SMCD.COL10A1蛋白NC1结构域是SMCD的热点突变区域,携带NC1结构域突变患者发病年龄较早且临床症状更严重.

关键词：遗传性骨骼发育不良、COL10A1基因突变、生物信息学分析、功能研究

所属期刊栏目：15

分类号：R681(骨科学（运动系疾病、矫形外科学）)

资助基金：国家自然科学基金;泰山学者计划;国家重点研发计划

在线出版日期：2022-11-10（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共9页

页码：327-335