甘草次酸衍生物受体介导的复方脂质体肝靶向性研究及对肝星状细胞的影响

摘要：

将 3-琥珀酸-30-硬脂基甘草次酸(18-GA-Suc)插入甘草次酸(GA)-丹参酮ⅡA(TSN)-丹酚酸B(Sal B)脂质体(GTS-lip),制备甘草次酸(GA)受体介导的肝靶向复方脂质体(Suc-GTS-lip);通过UPLC比较Suc-GTS-lip与GTS-lip的药代动力学和组织分布,并对Suc-GTS-lip进行活体成像追踪;考察Suc-GTS-lip对肝星状细胞(HSC)增殖抑制的影响,并探究其改善肝纤维化的分子机制.药代动力学研究结果表明,Sal B的AUC由(636.06±27.73)μg·h·mL-1 降至(550.39±12.34)μg·h·mL-1,TSN的AUC由(1.08±0.72)μg·h·mL-1降至(0.65±0.04)μg·h·mL-1,GA的AUC由(43.64±3.10)μg·h·mL-1 增至(96.21±3.75)μg·h·mL-1;组织分布结果表明,Suc-GTS-lip组肝脏中Sal B的AUC和Cmax 分别是GTS-lip组的10.21、4.44 倍,Suc-GTS-lip组中Sal B、TSN、GA对肝脏的靶向效率分别为40.66%、3.06%、22.08%;体内成像研究显示,修饰后的脂质体有肝脏积聚的趋势;MTT实验结果显示,Suc-GTS-lip能显著抑制HSC的增殖;RT-PCR结果显示,各给药组MMP-1 的表达均显著增加;各给药组TIMP-1与TIMP-2表达显著降低;各给药组Ⅰ型胶原(collagen-Ⅰ)与Ⅲ型胶原(collagen-Ⅲ)的mRNA 表达显著降低.实验结果表明,Suc-GTS-lip具有肝脏靶向性,且能够抑制HSC增殖和诱导其凋亡,为Suc-GTS-lip靶向治疗肝纤维化提供了实验依据.

关键词：3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯、复方脂质体、肝星状细胞、肝靶向

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分类号：R285.5;O648.17;R961

资助基金：国家自然科学基金;北京市自然科学基金;上海烟草集团有限责任公司科技项目

在线出版日期：2023-11-13（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共10页

页码：5195-5204