羟基芫花素对UGTs及UGT1A1活性抑制作用种属差异的体外研究

摘要：

考察羟基芫花素对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)及UGT1A1活性的影响,为预测其与其他药物的代谢性相互作用提供理论借鉴.该实验采用体外肝微粒体孵育模型,以4-硝基酚(4-NP)为底物检测UGTs活性;β-雌二醇为底物检测UGT1 A1活性,利用UV和HPLC测定底物或代谢物含量.结果表明,在大鼠、小鼠和人肝微粒体(HLM)孵育体系,羟基芫花素能显著抑制UGTs活性;对UGT1A1,在小鼠肝微粒体(MLM)孵育体系中,羟基芫花素几乎无抑制作用(IC50=190μmol·L-1);在大鼠肝微粒体(RLM)和重组酶(rUGT1 A1)孵育体系中,羟基芫花素表现为中等强度的抑制作用(IC5o=10.93,20.07 μmol·L-),抑制类型分别为竞争性抑制和线性混合型抑制;在HLM孵育体系中,羟基芫花素表现为弱抑制作用(IC50=76.31 μmol·L-1),抑制类型为竞争性抑制;其抑制强弱顺序为RLM＞ rUGT1A1＞HLM＞ MLM.综上,羟基芫花素对不同肝微粒体孵育体系中UGTs及UGT1 A1活性均可产生抑制作用且存在种属差异性,提示羟基芫花素可能存在基于UGT1 A1酶的药物相互作用.该研究可为合理开发利用羟基芫花素提供实验依据,并为研究药物在临床上的联合用药提供理论借鉴.

关键词：羟基芫花素、UGTs、UGT1 A1、相互作用、肝微粒体、体外

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资助基金：国家自然科学基金项目81274177,81073140;北京中医药大学自主选题项目2015-JYB-XS085,2015-JYB-XS083,2015-JYB-XS055

在线出版日期：2016-08-02（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页码：504-508