IL-6通过诱导SOCS3表达缺失促进乳腺癌MDSCs浸润和免疫抑制活性

摘要：

目的:探讨髓系来源抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)通过IL-6诱导STAT3/IDO信号通路活化对T细胞的免疫抑制作用及其分子机制.方法:收集天津医科大学肿瘤医院2015年11月至2016年2月收治的20例乳腺癌患者肿瘤组织及其癌旁组织和40例健康供者的外周血样本.免疫磁珠技术分选肿瘤组织中的CD33+和健康供者外周血中的CD33+和CD14+细胞,CD33+体外与乳腺癌细胞系MDA-MB-231共孵诱导MDSCs生成.流式细胞术检测表型为CD45+CD13+CD33+CD14-CD15-的MDSCs比例,Western blotting检测细胞因子信号转导抑制因子1(suppressors of cytokine signalling 1,socs1)、SOCS3、JAK1、JAK2、TYK2、STAT1、STAT3及其磷酸化水平,qRT-PCR检测IL-6、SOCS1-3的表达水平,CCK-8法检测T细胞增殖情况,ArmexinV检测T细胞凋亡,ELISA检测T细胞分泌的IL-10和IFN-γ.结果:20例乳腺癌组织中均有不同程度的MDSCs浸润(15.3％～58.1％),平均为(29.82±11.46)％;IL-6highgh组MDSCs浸润比例明显高于IL-60low组[(13.75±3.44)％vs (4.31±1.50)％,P＜0.05],且IL-6表达与MDSCs浸润呈正相关(R2＝0.4399,P＜0.01).体外实验发现肿瘤源性IL-6明显促进体外MDSCs的生成和免疫抑制活性,该过程可被IL-6信号的阻断所逆转(P＜0.05);同样发现在体外诱导的MDSCs中SOCS3表达缺失,阻断IL-6后,以上过程被明显抑制(P＜ 0.05).结论:乳腺癌来源的IL-6刺激MDSCs中JAK/STAT信号通路的持续活化和SOCS3的表达缺失,进而促进MDSCs的浸润、生成和免疫活性.因此IL-6信号通路可以作为削弱MDSCs生成和逆转MDSCs活性的治疗靶点.

关键词：乳腺癌、髓系来源抑制细胞、白介素-6、JAK/STAT信号通路、细胞因子信号转导抑制因子

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分类号：R737.9;R392.12(肿瘤学)

资助基金：国家自然科学基金资助项目81472473、81272360;国家科技支撑计划资助项目2015BAI12815;天津市科技计划资助项目13ZCZCSY20300;天津医科大学肿瘤医院资助项目1407

在线出版日期：2018-11-06（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共7页

页码：865-871