运用群体药动学和机器学习定量分析儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症甲氨蝶呤化疗暴露风险因素

摘要：

目的:分析甲氨蝶吟(MTX)暴露强度对儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)化疗中不良反应(ADR)发生风险的影响,促进安全用药.方法:收集65例7.5月～11岁LCH患儿MTX化疗中的血药浓度和相关临床资料,代入已发表的儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)MTX群体药动学(PPK)模型,采用拟合优度图(GOF)、直观预测检验(VPC)和正态化预测分布误差(NPDE)法考察该PPK模型从ALL到LCH的跨病种外推适用性.采用贝叶斯最大后验概率法估算65例LCH患儿化疗后的MTX药动学参数和分时段暴露量.采用化疗常见不良事件评价标准(CTCAE 5.0版)评价患儿化疗期间ADR.采用机器学习随机森林法和条件决策树法分析MTX暴露量和2级及以上ADR发生风险的关系.结果:GOF、VPC和NPDE检验证明该MTX的PPK模型适用于儿童LCH群体,预测结果准确可靠.MTX在儿童LCH群体中的药动学参数均值为:V1(中央室分布容积)=(12.40±6.97)L,V2(周边室分布容积)=(2.37±0.45)L,CL1(中央室表观清除率)=(3.02±0.44)L·h-1,CL2(周边室清除率)=(0.27±0.05)L·h-1.随机森林法计算结果显示影响2级及以上ADR发生风险的前4位预测因子排序为:AUC0-∞、AUC0-72h、AUC0-48h和AUC0-24h,血药浓度影响较小.随机森林的预测准确性ROC曲线下面积为0.89.条件决策树法计算结果显示,发生2级及以上ADR的暴露量界值切点为:AUC0-∞ ≥108.462 mg·h·L-1、AUC0-72h≥106.642 mg·h·L-1、AUC0-48h≥105.774 mg·h·L-1和AUC0-24h≥104.372 mg·h·L-1.结论:该研究通过群体药动学计算和机器学习建立了儿童LCH化疗中MTX暴露强度与ADR发生风险之间的关系,可为临床预防药物不良反应提供参考.

关键词：甲氨蝶吟、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、儿童、群体药动学、机器学习、不良反应

所属期刊栏目：43

分类号：R969(药理学)

资助基金：湖北省卫生健康科研基金资助项目WJ2019F007

在线出版日期：2023-11-07（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共6页

页码：2136-2141