天然生物碱川芎嗪通过阻断PDGF-β受体介导的ERK和/或p38信号通路抑制高糖高胰岛素和过氧化氢诱导的肝星状细胞的活化

摘要：

目的:分别以高糖高胰岛素(Glu/Ins)和过氧化氢(H2O2)处理肝星状细胞(HSC)模拟代谢综合征状态下高血糖高胰岛素血症和氧化应激,研究天然生物碱川芎嗪(TMP)体外对Glu/Ins和H2O2所诱导的HSC活化的影响及机制.方法:应用MTS实验检测细胞活力,免疫荧光染色检测α-SMA的表达,Real-time PCR和Western Blot分别检测关键因子在mRNA与蛋白水平的表达.结果:Glu/Ins和H2O2体外均可显著促进HSC的增殖与活化.在两种细胞模型中,TMP均能抑制HSC增殖并且在mRNA和蛋白水平减少α-SMA、α1(Ⅰ)procollagen和fibronectin的表达,并上调MMP-2,下调TIMP-1.此外,TMP抑制Glu/Ins和H2O2诱导的血小板源性生长因子-β受体(PDGF-βR)磷酸化,并在Glu/Ins激活的HSC中抑制细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化,在H2O2激活的HSC中抑制ERK和p38的磷酸化.运用受体酪氨酸激酶抑制剂依玛替尼发现,TMP抑制这两种HSC活化模型中α-SMA的表达均与对PDGF-βR的阻断作用相关.结论:TMP可以有效抑制Glu/Ins和H2O2诱导的HSC活化.这一作用可能与抑制PDGF-β R介导的ERK和/或p38信号通路相关.TMP可作为防治代谢综合征相关肝纤维化的潜在药物进一步开发.

关键词：川芎嗪、肝纤维化、肝星状细胞、代谢综合征

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资助基金：National Natural Science Foundation of China81270514,30873424;the Doctoral Discipline Foundation of the Ministry of Education of China20103237110010;Jiangsu Province Natural Science FoundationBK2008456;Project for Supporting Jiangsu Provincial Talents in Six Fields2009-B-010;the Open Program of Jiangsu Key Laboratory of Integrated Acupuncture and DrugsKJA200801;National First-Class Key Discipline for Traditional Chinese Medicine of Nanjing University of Chinese Medicine2011ZYX4-008;National 'Eleventh Five-Year' Science and Technology Support Program2008BAI51B02;国家自然科学基金81270514,30873424;教育部博士点基金20103237110010;江苏省自然科学基金BK2008456;江苏省六大人才高峰2009-B-010;江苏省针药结合重点实验室开放课题KJA200801;南京中医药大学国家中药学一级重点学科2011ZYX4-008;"十一五"国家科技支撑计划2008BAI51B02

在线出版日期：2013-06-20（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共9页

页码：1174-1182