10.3321/j.issn:1001-2494.2001.03.029
对药品上市后安全性再评价若干问题的探讨
@@ 药品上市前的临床研究受到诸多因素的限制，使其安全性评价内容不充分，势必影响药物的合理应用，导致药品上市后出现各种安全性问题。通过对药品安全性问题的深入研究和对药品安全性进行科学再评价，可不断提高我国药品监督管理水平，促进临床合理用药，保障人民健康。
1 正确认识药品上市后的安全性问题
近百年来，尤其近年，大量药品不断上市，在人类防病、治病、保障人民健康过程中发挥了重要作用，同时人们也逐渐认识其不良反应给人类带来的危害。据1998年美国153家医院研究指出：从1966年到1996年，在美国的住院患者中，严重药物不良反应发生率为6.9%，由此而致死的约为0.32%。即使按照医师的医嘱适时适量服药，1994年全美国仍然有221.6万住院患者对所服药物发生药物不良反应，其中10.6万人因此而死亡。其死亡比例在住院患者死因排序中占第五位［1］。上述调查所显示的令人震惊的数据可从以下几方面得到答案。
1.1 产品缺陷 是产生不良反应事件的的重要方面，可通过生产、质控等环节的监控来预防。
1.2 已知不良反应 在已知不良反应中，有的是不可避免的，有的则可通过药品的正确选择和使用2个环节避免或减小到最低程度。不良反应通常在产品开发和上市前的审查过程中即发现、引起关注，并充分进行了风险-利益评估。药品使用说明书会说明患者的选择、剂量的选择和调整、药物间相互作用以及如何监测药品不良反应和减少毒性应采取的措施。①可避免性不良反应：据估计逾半数的药品不良反应是可以避免的［1］，让医生了解此类潜在的不良反应和说明如何最大限度降低这些风险是产品使用说明书的主要目标。为了避免该类不良反应，医生应选择最佳治疗方案，并采取适宜的措施。例如，患者服用肾毒性药物时，采取水化办法，并对肾功能不全患者调整剂量。医生也可能选择错误的治疗方案，如使用抗生素治疗病毒性感染；医生所开处方正确，但没有个体化或没有监测患者的不良反应。②不可避免不良反应： 在很多情况下已知不良反应是不可避免的，即使选择最佳治疗方案、正确使用药品，不良反应仍可发生，此类风险是在获得治疗利益同时付出的不可避免的代价。对于此类风险，应让医生和患者充分认识到在治疗过程中可能带来的风险，并密切监测接受治疗的患者。
1.3 非预期不良反应 药品上市前的临床研究具有很大的局限。由于药品上市前的临床研究病例太少又多数为中年人、目的太单纯、使用面太窄、研究时间太短，使某些不良反应在上市前很难观察到。如发生率在1/1万～1/10万的不良反应、诱发期很长的不良反应，个体特性反应，未研究人群如儿童、老年人等的反应，同时发生的疾病或合并用药相互作用所造成的后果等在药品上市前的安全评价中很难观察到。因此药品上市后有关利益和风险的不可知作用总是存在的。非预期严重不良反应事件经常受到广泛的关注，因为这类严重不良反应事件不像已知不良反应那样容易被接受，此类风险是药品上市后安全再评价的重点。
1.4 药物治疗错误 这类错误包括药品的不正确服用、非故意或药名易混淆时拿错药、一时疏忽导致过量服药。这类错误不可能完全阻止，但通过对系统的干预可将其减小到最低程度。
人们在接收药物治疗时都希望药品安全有效，但安全并不意味着药品不良反应为零。安全的药品意味着具有合理的风险、最大限度获得预期的收益。因此，药品上市后安全性再评价必须遵循此原则，以期使上市后药品最大限度地发挥防病治病作用。
2 药品上市后风险/利益尺度的把握
药品上市后，不良反应信息接踵而来。药品安全性再评价的核心在于利益-风险分析，通过利益-风险评估，对上市后药品采取撤消、限制使用和修改说明书等手段，以保障合理用药。
2.1 撤消药品 经利益-风险评估，风险大于利益的药品，应从市场上撤消，对于有替代治疗的药物更应从严把关。非甾体抗炎药溴芬酸于1997年7月份投放美国市场，用于治疗短期急性疼痛，一般用药期少于10 d，大多数情况用于牙科或术后。然而一些患者长期服用，超出了药品使用说明书范围，出现肝毒反应。1998年2月，溴芬酸药品使用说明书警告项下增加了该方面的内容。继而，长期用药处方减少，有关肝脏的严重不良反应随之减少，但并没有杜绝。美国FDA认为限制该药只能用10 d不切实际，因而也无法奏效，于是，Wyeth公司于1998年6月自愿将本产品撤出市场［2］。美国FDA从1980年至1997年近20年间撤消了13种新药［1］，1979～1998年间上市新药撤消比例为1%～3.5%，在多数情况下是在药品上市后1～2年内撤消的，有的药品是在上市后3～5年内撤消的，最长时间为24.2年［3］，具体情况见表1和表2。
药品上市、药品安全性、再评价、药品不良反应、风险评估、治疗方案、产品使用说明书、住院患者、药物不良反应、严重不良反应、撤消、选择、美国、临床研究、医生、上市后药品、药物治疗、人民健康、合理用药、药物间相互作用
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R951(药事组织)
2004-01-08（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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