复合杂合变异Lys365Glnfs*69和Glu521Lys引起的遗传性凝血因子Ⅻ缺陷症家系分析
目的 探讨复合杂合变异引起的一个遗传性凝血因子Ⅻ(FⅫ)缺陷症家系成员的分子发病机制.方法 测定先证者及家系成员(3代共6人)FⅫ活性(FⅫ∶C)和活化部分凝血活酶时间(APTT)等多个凝血功能来明确临床表型;用DNA直接测序法解析先证者F12基因所有外显子及侧翼序列,并用反向测序验证;采用ClustalX-2.1-win等软件分析氨基酸变异位点的保守性和危害性等.结果 先证者常规凝血功能中APTT明显延长至129.8 s,FⅫ∶C降低至1％.基因分析显示,先证者F12基因外显子10存在c.1092_1093insC(p.Lys365Glnfs*69)杂合插入变异和外显子13存在c.1561G＞A(p.Glu521Lys)杂合错义变异;其母亲和女儿为c.1092_1093insC携带者,父亲和儿子为c.1561G＞A携带者,妻子为野生型;F12基因第46位核苷酸C/T(C46T)等多态性显示其妻子为C/C型,其他5人均为C/T型.保守性分析显示,Lys365和Glu521均为高度保守位点.MutationTaster等在线生物信息学网站相关软件预测分析显示两个变异均为"有害".蛋白质模型分析显示,这两个变异都可引起氢键数量的增加,导致蛋白质空间构象变化.结论 该家系F12基因外显子10c.1092_1093insC杂合插入变异及外显子13c.1561G＞A杂合错义变异,可能与该家系FⅫ水平降低有关.
凝血Ⅻ缺陷症、遗传性、复合杂合变异、生物信息学
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温州市科技计划项目Y20170249
2022-04-06（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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