盐酸柯诺拉赞的胚胎-胎仔发育毒性

摘要：

柯诺拉赞为新型质子泵抑制剂沃诺拉赞-的结构类似物,具有相似的作用机制,但其用于孕期的安全性尚不明确.针对此,考察灌胃给予盐酸柯诺拉赞对大鼠胚胎-胎仔发育的影响及进行伴随的毒代动力学研究.将孕鼠随机分为溶剂对照组、阳性对照组(3.8 mg/kg注射用环磷酰胺)和盐酸柯诺拉赞低、中、高剂量组(20,60,200 mg/kg),在妊娠期(gestation day,GD)6~15时经口给药,GD 20时处死大鼠.观察并记录大鼠母体在孕期体重、增重及耗食量,有孕的子宫、胎盘总重、黄体数、着床数、活胎数、死胎和吸收胎数等,活胎的外观、身长、体重以及其骨骼和内脏的发育情况.同时检测盐酸柯诺拉赞在卫星组孕鼠血浆中原形和代谢产物的浓度及其在孕鼠和胎鼠体内的组织分布.结果发现,高剂量(200 mg/kg)组动物GD 10~16的耗食量、体重及体重增加值均小于溶剂对照组(P＜0.05);同期,中剂量(60 mg/kg)组动物体重及增重方面也有相似变化(P＜0.05).高剂量组胎鼠顶臀长度明显较溶剂对照组短(P＜0.05),高、中剂量组胎鼠产生的骨骼发育变异情况也较溶剂对照有明显增加(P＜0.05).在20~200 mg/kg剂量范围内,单次给予盐酸柯诺拉赞后的原形药物在孕鼠血浆内cmax呈线性动力学特征.此外,盐酸柯诺拉赞及其代谢产物均可透过胎盘屏障,且胎鼠体内的脏器分布趋势与母体相近.原形药物和代谢产物在胎鼠体内均以肝脏含量最高.在本试验条件下,20 mg/kg的盐酸柯诺拉赞未对母体和胎鼠发育产生明显毒性.而60和200 mg/kg剂量下所产生的致畸作用可能与药物可透过胎盘屏障有关.

关键词：盐酸柯诺拉赞、发育毒性、毒代动力学、胎盘屏障

所属期刊栏目：49

分类号：R965.3(药理学)

资助基金：江苏省政策引导类计划产学研合作——前瞻性联合研究项目BY2016005-10

在线出版日期：2019-01-07（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共6页

页码：725-730