4-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶类JAK2激酶抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性

摘要：

以JAK2激酶抑制剂鲁索替尼(ruxolitinib)为先导化合物,应用分子杂交的药物设计原理,通过结构修饰改造,设计、合成了一系列新的4-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶类衍生物并进行初步的体外活性评价.以4,6-二羟基嘧啶为起始原料,依次通过Vilsmeier-Haack反应、SNAr取代、成环、脱水、Suzuki偶联、酰基化等多步反应最终合成得到12个目标化合物(12a ～ 121),其结构经1H NMR、13C NMR、HRMS确证.对目标化合物进行体外JAK2激酶活性、GM-CSF诱导的TF-1细胞活性测试,结果表明,部分化合物(12b、12e和12h)具有一定程度的JAK2抑制活性;采用MTT法测试目标化合物对JAK2非依赖性A549细胞的抗增殖能力,结果显示,该类化合物A549细胞表现出良好的增殖抑制活性,尤其是化合物12c(IC50 =0.12 μmol/L)活性最强,表明该类化合物具有潜在的研究开发价值.

关键词：骨髓增殖性肿瘤、JAK2抑制剂、吡咯并[2、3-d]嘧啶类、合成

所属期刊栏目：48

分类号：R914.5;R965(药物基础科学)

资助基金：This study was supported by the National Natural Science Foundation of ChinaNo.81503003 国家自然科学基金资助项目81503003

在线出版日期：2017-07-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共7页

页码：150-156