GC/TOF-MS代谢组学技术研究雷公藤甲素在大鼠体内的急性毒性

摘要：

采用GC/TOF-MS代谢组学技术研究雷公藤甲素对大鼠尿液中内源性小分子化合物的影响和毒性作用机制,寻找与毒性相关标志物,为雷公藤类药物临床毒性的早期预防和诊断提供依据.SD大鼠随机分为4组,分别为雷公藤甲素高(2.4 mg/kg)、中(1.2 mg/kg)、低(0.6 mg/kg)剂量组及空白对照组.单次灌胃给药后,收集第0、1、3和7天的尿液,GC/TOF-MS进行分析,对尿液中内源性小分子化合物进行鉴定并获取半定量数据,经过主成分分析发现:不同剂量给药和不同时间取样尿液中内源性小分子代谢谱有明显差异,可被清晰区分并呈明显的动态变化轨迹.代谢组学数据分析结果与常规血液生化和组织病理学检查结果基本吻合.研究结果发现,给药引起尿液中的苹果酸、枸橼酸、牛磺酸、谷氨酸、苏氨酸及软脂酸等发生明显改变,提示与雷公藤甲素毒性相关,为潜在的毒性标志物.本研究结果表明,通过测定尿液中小分子代谢物可反映雷公藤甲素对大鼠的毒性,代谢组学技术可以作为药物毒性评价方法.代谢通路分析结果提示,雷公藤甲素对肝脏的毒性机制可能与大鼠肝脏线粒体受损、影响三羧酸循环、氨基酸代谢及脂质代谢有关.

关键词：雷公藤甲素、GC/TOF-MS、代谢组学、毒性

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分类号：R969.1(药理学)

资助基金：This study was supported by the National Nature Science Foundation of China30572228;China National Key High-Tech Innovation Project for the R&D of Novel Drugs2011ZX09302-003-02;the Project for Jiangsu Provincial Key Lab of Drug Metabolism and PharmacokineticsBM2012012;Jiangsu Provincial Major Scientific and Technological Special ProjectBM2011017;国家自然科学基金面上项目资助30572228;国家“重大新药创制”科技重大专项资助项目2011ZX09302-003-02;江苏省药物代谢动力学重点实验室项目资助BM2012012;江苏省科技重大专项资助项目BM2011017

在线出版日期：2015-07-29（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共7页

页码：703-709