应用群体药动学-药效学结合模型评估大剂量甲氨蝶呤化疗后的骨髓抑制

摘要：

目的:建立群体药动学(PPK)-药效学(PD)模型评估大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)化疗后的骨髓抑制效应,促进个体化用药.方法:收集144例急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿行HDMTX化疗的临床资料.以MTX血清药物浓度作为药动学指标,化疗5d后的白细胞计数减少率作为药效学指标,采用非线性混合效应建模法进行数据分析.药动学模型选用二房室开放式模型,药效学模型选用带效应室的Sigmoid-Emax模型.用拟合优度(goodness-of-fit)、自举法(Bootstrap)和正态化预测分布误差(NPDE)对最终模型的预测性能进行验证.结果:PPK-PD最终模型参数的群体典型值分别为:V1(中央室分布容积)=15.46 L,V2(周边室分布容积)=1.95 L,CL(表观清除率)=4.76 L·h-1,CL2(周边室清除率)=0.11 L·h-1,ke0(效应室消除速率常数)=0.003 6 h-1,EC50(达最大效应一半时效应室浓度)=0.87 mg·L-1,γ(陡度因子)=1.91,Emax(最大效应参数)=79.87％.化疗期间的总碱化量(碳酸氢钠)对MTX的表观清除率有显著影响.拟合优度、自举验证和NPDE结果表明,最终模型稳定,预测结果可靠.结论:本研究成功建立了用于评估HDMTX化疗后骨髓抑制程度的PPK-PD模型,可为临床优化给药方案提供帮助.

关键词：甲氨蝶呤、急性淋巴细胞白血病、骨髓抑制、群体药动学、群体药效学

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分类号：R979.1(药品)

资助基金：国家自然基金青年基金资助项目81600123;湖北省卫生厅2011-2012年度科研项目JX5B74

在线出版日期：2017-11-28（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共9页

页码：2306-2314