甘草酸二铵通过上调CYP3A4拮抗雷公藤甲素诱导肝细胞毒性

摘要：

目的:研究雷公藤甲素(triptolide,TP)诱导的肝细胞毒性及甘草酸二铵(diammonium glycyrrhizinate,DG)保护作用的潜在机理.方法:首先利用CCK-8法测定不同浓度DG预处理48 h后对TP诱导HepG2细胞毒性的影响.然后利用活性氧(ROS)探针结合高内涵,研究不同浓度DG预处理对TP诱导肝脏ROS的影响.用ADMET Predictor(TM)软件预测TP对肝药酶(CYP3 A4)的影响,进一步利用CYP3A4诱导剂和抑制剂确证肝药酶在DG解毒中的作用.结果:经CCK-8法测定,HepG2经TP孵育l,2和4h时,IC50分别为30,20和15 μmol·L-.当HepG2经DG(10,100和1 000 μmol·L-1)预处理48 h后,再与TP共同孵育1h,IC50则分别升高至60,85和89 μmol· L-1.此外,TP诱导HepG2产生活性氧(ROS)呈现明显的剂量相关性.DG预处理48 h后可明显降低HepG2诱导ROS的能力.ADMET Predictor(TM)预测结果表明TP是CYP3A4的底物并抑制CYP3 A4的活性.用CYP3A4的诱导剂或DG预处理后,可显著性降低TP诱导ROS的能力.用CYP3 A4的抑制剂和DG预处理,进一步反证诱导CYP3A4可能是DG保护作用的机制之一.结论:本研究提示DG可以显著性降低TP对肝细胞HepG2的毒性.DG诱导CYP3A4上调在降低TP诱导肝细胞ROS起到了重要作用.

关键词：雷公藤甲素、甘草酸二铵、肝毒性、活性氧、CYP3A4

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分类号：R965.3(药理学)

资助基金：国家“重大新药创制”科技重大专项“药物安全评价技术平台”2012ZX09302001

在线出版日期：2015-07-22（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页码：1349-1353,1357