神经损伤后自发痛的新机制—初级感觉神经元的同步簇状激活

摘要：

神经病理性疼痛的主要临床表现为自发痛、痛觉过敏和痛觉超敏.自发痛是神经病理性疼痛病人最常见的主诉,指在没有外界刺激诱发的情况下,依然存在的疼痛.其发病机制不清,也缺乏有效的治疗药物.背根神经节 (dorsal root ganglion, DRG) 作为感觉信息传递的第一站,参与神经病理性疼痛的外周敏化机制.该研究在坐骨神经分支选择性损伤 (spared nerve injury, SNI) 小鼠,采用在体DRG钙成像的方法,大规模同步记录DRG神经元的钙信号变化,深入探讨自发痛的外周机制.结果:(1)SNI小鼠的DRG神经元出现自发同步簇状激活 (synchronized cluster firing),且与自发痛呈正相关.超过3个邻近的DRG神经元钙信号同步激活,定义为簇状激活事件 (cluster firing event, CFE).在2小时的记录期间,大约有55％的SNI小鼠出现CFEs,每个DRG约有2.6个CFEs,每个CFE的发生频率约每小时4次.CFEs的频率和持续时间,与小鼠的自发痛呈正相关.CFEs主要发生在DRG的边界,尤其是两极处,与既往报道的交感发芽部位一致.提示交感神经发芽可能是CFE发生的潜在机制;(2)CFEs发生在交感神经芽生的位置.使用Phox2b-Cre;Rosa26-LSL-tdTomato;Pirt-GFP小鼠以示踪交感神经纤维,发现SNI小鼠DRG中存在大量的交感神经发芽.通过向SNI小鼠的DRG中注射CTB555,逆行示踪交感神经节 (sympathetic ganglion, SG) 到DRG的纤维联系,发现邻近SG的CTB555信号增强.对Phox2bCre;tdTomato小鼠行SNI,并用GCaMP6病毒感染DRG神经元,发现只有交感神经芽生的小鼠中出现CEFs,且CEFs只发生在交感神经芽生的位置旁;(3)抑制异位的交感神经可减弱CFEs和自发性疼痛.采用神经药理学、Phox2b-Cre;GiDREAD小鼠注射CNO,以及微交感神经切除 (microsympathectomy, mSYMPX) 等方法,均可抑制或切断异位的交感神经,减弱CFEs和自发性疼痛;(4)激活异位交感神经可增加CFEs和自发性疼痛.在Phox2b-Cre;GqDREADD小鼠,DRG局部感染AAV9.Cag.GCaMP6s并建立SNI模型.发现局部应用CNO激活交感神经,可以增加CFEs的发生率和自发痛;(5)SNI引起DRG内源性去甲肾上腺素 (norepinephrine, NE) 释放.为了确定芽生的交感神经纤维是否释放NE,该研究在DRG内表达NE荧光探针.结果发现只有SNI小鼠中存在内源性NE的释放,对照组小鼠无此现象.采用神经药理学方法证明,局部阻断NE受体可抑制CFEs并减轻自发痛.因此,阻断交感神经发芽引起的DRG神经元同步簇状激活,可以治疗神经损伤后的自发痛.该研究为自发痛的治疗提供了新的思路和靶点.

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在线出版日期：2022-01-04（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

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