去泛素化酶UL36的抑制剂LDN57444抑制马立克氏病病毒的增殖

摘要：

马立克氏病病毒(MDV)引起的鸡马立克氏病(MD)可用疫苗进行防御,但疫苗无法阻止MDV对鸡的感染以及MDV的传播和毒力的增强,MD仍为养禽业的重要威胁.而抑制细胞内MDV增殖是增强疫苗防御效果的重要策略,化学药物无疑是重要的选择之一.本研究在前期研究基础上,以MDV编码的去泛素化酶UL36为靶点,经高通量筛选,从蛋白酶抑制剂库中筛选出对UL36去泛素化酶的活性具有抑制作用的化合物LDN57444,应用酶抑制动力学方法揭示,LDN57444以非竞争性方式抑制UL36去泛素化酶活性,IC50为3.10 μmol/L.同源建模结合分子对接分析发现,LDN57444结合于UL36-480的C末端口袋中,通过氢键、Pi-Sigma作用、Pi-Pi堆积作用、Pi-Alkyl作用等方式与UL36-480互作,进而抑制UL36-480的活性.进一步在细胞水平,应用MDV致CEF的CPE模型分析LDN57444对MDV在CEF细胞中的增殖的抑制作用,结果发现,5,20 μmol/L的LDN57444可显著抑制CPE的形成,并抑制MDV在CEF细胞内的增殖(P＜0.01).同时,应用MD鸡模型分析LDN57444是否可以抑制MDV在鸡体内的增殖,结果发现,每日高于0.5 mg/kg给药可显著抑制MDV在鸡体内的增殖(P＜0.01).本研究结果表明,化合物LDN57444可以抑制MDV在细胞及动物体内增殖,为进一步研制抗MD药物提供了可靠的依据.

关键词：去泛素化酶UL36、马立克氏病病毒、抑制剂LDN57444、CEF细胞

所属期刊栏目：42

分类号：S831.7(家禽)

资助基金：吉林省自然科学基金资助项目;国家自然科学基金;吉林大学大学生创新创业训练计划资助项目

在线出版日期：2023-01-06（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共9页

页码：1949-1957