六味地黄丸通过PI3K/Akt/FoxO3a通路调控自噬对SAMP8小鼠记忆功能的影响

摘要：

目的:探讨六味地黄丸通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/叉头框转录因子O3a(FoxO3a)通路调控自噬对快速老化小鼠8型(SAMP8)小鼠记忆功能的影响.方法:6月龄SPF级抗快速老化亚系小鼠(SAMR1)雄性小鼠6只设为正常组,6月龄SPF级SAMP8雄性小鼠24只随机均分为模型组、多奈哌齐组(0.747 mg·kg-1)、六味地黄丸高、低剂量组(2.700、1.350 g?kg-1),灌胃给药2个月.Morris水迷宫法检测各组小鼠学习和记忆能力;尼氏染色观察小鼠皮层、海马神经元;免疫组化(IHC)检测皮层、海马微管相关蛋白1轻链3B(LC3B)阳性表达;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测各组小鼠皮层自噬关键分子酵母ATG6同系物(Beclin1)、B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)、自噬相关基因5(ATG5)、胱天蛋白酶-3(Caspase-3)、Caspase-9、Akt、p-Akt、FoxO3a、p-FoxO3a的蛋白表达水平.结果:与正常组小鼠比较,模型组小鼠逃避潜伏期明显延长(P＜0.05,P＜0.01),穿越平台次数、目标象限停留时间显著减少(P＜0.01);皮层、海马神经细胞数量明显减少、体积缩小,分布疏散,LC3B阳性表达显著增多(P＜0.01);皮层Beclin1、ATG5表达显著升高(P＜0.01),Bcl-2表达水平降低(P＜0.01),Caspase-3、Caspase-9表达水平显著升高(P＜0.01),p-Akt/Akt、p-FoxO3a/FoxO3a表达水平显著降低(P＜0.01).与模型组比较,多奈哌齐组及六味地黄丸高、低剂量组小,3 d逃避潜伏期明显缩短(P＜0.05,P＜0.01);穿越平台次数显著增加(P＜0.01);目标象限停留时间显著增加(P＜0.01);多奈哌齐组皮层海马神经元神经细胞数量增多,六味地黄丸高、低剂量组小鼠神经元数目及尼氏体明显增加且分布致密,细胞损伤程度较低;多奈哌齐组及六味地黄丸高、低剂量组皮层、海马LC3B阳性表达显著降低(P＜0.01);六味地黄丸高、低剂量组Beclin1表达显著降低(P＜0.01),多奈哌齐组和六味地黄丸低剂量组ATG5表达显著降低(P＜0.01),多奈哌齐组及六味地黄丸高、低剂量组皮层Bcl-2表达水平显著升高(P＜0.01),Caspase-3表达水平显著降低(P＜0.01),Caspase-9表达明显降低(P＜0.05,P＜0.01),p-Akt/Akt、p-FoxO3a/FoxO3a表达水平显著升高(P＜0.01).结论:六味地黄丸有效改善了快速老化SAMP8AD模型小鼠的学习记忆能力,保护神经元,其机制可能与调控PI3K/Akt/FoxO3a信号通路,下调自噬相关因子ATG5、Beclin1和LC3B表达和减少凋亡有关.

关键词：六味地黄丸、阿尔茨海默病、自噬、凋亡、叉头框转录因子O3a(FoxO3a)

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分类号：R2-0;R33;R289;R742

资助基金：国家自然科学基金;中原科技创新领军人才项目;河南省高校科技创新团队支持计划项目;河南省中医药科学研究专项重点课题;河南省科技攻关项目

在线出版日期：2022-09-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共8页

页码：1-8