肥胖与抑郁共病小鼠模型建立及在雷公藤红素药效药理研究中的应用

摘要：

目的:拟建立一种基于神经炎症的肥胖合并抑郁(COM)小鼠模型,并观察雷公藤红素对COM小鼠的药效作用及初步药理机制.方法:C57BL/6J小鼠随机分为正常组(Chow)、肥胖组(DIO)、肥胖抑郁共病组(COM),COM组采用高脂饮食喂养和潮湿垫料慢性应激12周,建立小鼠肥胖抑郁共病模型.C57BL/6J小鼠随机分为Chow组、COM组、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)敲低组,TNF-α敲低组通过脑立体定位在杏仁核注射TNF-α shRNA腺相关病毒,下调杏仁核中TNF-α表达量.C57BL/6J小鼠随机分为Chow组、DIO组、肥胖+雷公藤红素低剂量组(DIO-0.5 mg·kg-1)、肥胖+雷公藤红素高剂量组(DIO-1.0mg·kg1)、COM组、共病+雷公藤红素低剂量组(COM-0.5 mg·kg-1)、共病+红素高剂量组(COM-1.0mg·kg-1).记录体质量、进食量、葡萄糖耐量、白/棕脂率、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高/低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C、LDL-C)含量,评估各组小鼠肥胖程度;强迫游泳实验(FST)、悬尾实验(TST)和旷场实验,评估各组小鼠抑郁程度;免疫荧光检测小鼠各个脑神经核团神经肽Y、色氨酸羟化酶2(TPH2)、脑源性神经营养因子(BDNF)等蛋白表达含量;相关性分析检测各组小鼠肥胖和抑郁指标相关性.结果:与Chow和DIO组比较,COM小鼠表现为肥胖和抑郁;肥胖表现为体质量和食物摄入明显增加(P＜0.05,P＜0.01),中央杏仁核中NPY表达明显增加;抑郁表现为FST和TST中的不动时间显著增加(P＜0.01)、中缝背核(DRN)和杏仁核基底外侧核(BLA)中TPH2阳性5-羟色胺能神经元数量明显减少.COM小鼠BLA中TNF-α蛋白的下调能减少FST和TST中的不动时间(P＜0.05,P＜0.01),明显增加BLA中TPH2/BDNF阳性神经元,肥胖表现没有显著变化.在DIO小鼠中,0.5 mg·kg-1雷公藤红素给药9 d显著降低葡糖糖耐量60 min血糖(P＜0.01)、摄食量(P＜0.05);而COM小鼠中,1.0 mg·kg-1雷公藤红素需给药14 d以显著降低葡糖糖耐量30 min血糖(P＜0.01)、摄食量(P＜0.05)和悬尾不动时间(P＜0.01),以及能使BLA和DRN中TPH2-BDNF双标细胞数量增加,TMEM119染色的细胞体面积显著减少.结论:在能量环境双重压迫条件下可以成功建立肥胖合并抑郁的小鼠模型;雷公藤红素能有效干预肥胖-抑郁共病,其机制可能与抑制中枢神经炎症有关.

关键词：动物模型、肥胖、抑郁、共病、小胶质细胞、杏仁核、雷公藤红素

所属期刊栏目：28

分类号：R2-0;R33;R285;R246.6

资助基金：北京市自然科学基金;中国中医科学院基本科研业务费优秀青年科技人才创新类培养专项

在线出版日期：2022-07-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共11页

页码：81-91