基于多源数据和动作电位特征筛选心肌内向整流钾通道特异性激动剂
目的 基于多源数据和心肌动作电位(action potential,AP)特征筛选出新的内向整流钾通道(inward rectifier potassium channel,IK1)特异性激动剂.方法 HCT116人结肠癌细胞经IK1特异性激动剂zacopride 1μmol/L(Za_1组)和40 μmol/L(Za_40组)分别孵育24 h后进行转录组测序(RNA-seq),与对照组(Ctl组)差异表达基因(differentially expressed gene,DEG)信息导人基于多源数据的药物重定位平台,筛选zacopride作用相似物.采用膜片钳法验证预测药物对SD大鼠左心室肌细胞静息电位(resting potential,RP)和AP的影响.结果 Ctl与Za_1组DEG 226个,Ctl与Za_40组DEG 302个.经药物重定位平台筛选,两组数据分别筛选出相似度排序前100的药物,取交集并通过文本关联分析,最终得到7种可能与zacopride具有相似作用且未见文献报道的药物,随机编号Drug 1-7.Drug 4、6、7可增大RP,缩短动作电位时程(action potential duration,APD),是潜在的Ik1激动剂;Drug 1和3对AP无明显影响;Drug 5可明显延长APD;Drug 2在低浓度时延长APD,高浓度时缩短AP.经进一步验证,Drug 6阿库氯铵在1～50 μmol/L浓度范围内可剂量依赖性增大RP,并缩短APD,符合IK1特异性激动剂对动作电位的作用特征.结论 基于多源数据和心室肌AP作用特征的药物筛查方法有利于快速有效判断药物可能的离子通道靶点,从而筛查到更多的IK1激动剂,为抗心律失常新理论和新方法的研究提供更多可能.
内向整流钾通道、激动剂、多源数据、转录组测序、动作电位、心律失常
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R331.3+8(人体生理学)
国家自然科学基金资助项目;山西省回国留学人员科研资助项目;山西省重点研发计划项目
2020-03-24（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
共7页
1329-1335
