间歇给药联合ERK1/2-MITF通路激活剂抑制耐药黑色素瘤细胞增殖的研究

摘要：

目的 探讨ERK1/2通路在耐药黑色素瘤药物成瘾性中的作用,并在此基础上,探究间歇性给药联合ERK1/2-MITF通路激活剂对耐药黑色素瘤细胞增殖的影响.方法 体外培养黑色素瘤药物敏感株(A375和M14细胞)和对威罗菲尼耐受的细胞株(A375/R0.5、A375/R2.0、M14/R0.5和M14/R2.0),用MEK抑制剂U0126抑制ERK1/2激活,用Western-blot检测ERK1/2等蛋白的表达,用克隆形成实验观察细胞的增殖能力.利用活性分子TBHQ激活ERK1/2通路,利用ML329抑制MITF,二者均可上调ERK1/2-MITF通路活性,导致下游MITF抑制.采用耐药细胞A375/R2.0观察"撤除威罗菲尼"联合"TBHQ或ML329"对细胞增殖的影响.结果 克隆形成实验显示,在撤除威罗菲尼后,耐药细胞增殖减慢,如在撤药同时,用MEK抑制剂U0126抑制ERK1/2活化,可逆转撤药导致的增殖抑制,证明ERK1/2活化是耐药细胞药物成瘾性的关键机制.相反,如在撤除威罗菲尼同时,添加ERK1/2激活剂TBHQ或MITF抑制剂ML329,以进一步激活ERK1/2-MITF通路,结果发现,二者均可进一步抑制耐药细胞的增殖,提示撤药和ERK1/2-MITF通路活化产生了协同抑瘤效应.结论 本研究从新的角度证明了ERK1/2通路在耐药黑色素瘤细胞药物成瘾性中的作用,并提示间歇性给药联合ERK1/2-MITF通路激活剂可更有效地抑制耐药黑色素瘤增殖,有望为防治黑色素瘤耐药提供新思路.

关键词：黑色素瘤;威罗菲尼;药物成瘾性;间歇性治疗;ERK1/2通路

所属期刊栏目：22

分类号：R739.5(肿瘤学)

在线出版日期：2022-03-22（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共7页

页码：106-111,122