基于机器学习的结直肠癌微卫星不稳定基因挖掘及其应用价值分析

摘要：

背景与目的:结直肠癌(CRC)是全球第三大最常诊断的恶性肿瘤和第二大癌症死亡原因.最新指南推荐所有的CRC患者需要进行微卫星不稳定(MSI)的检测.MSI患者往往具有错配修复蛋白缺失(dMMR).MSI/dMMR状态已被用作生物标志物预测对免疫治疗的有利反应和预后.然而MSI特征基因及其与肿瘤浸润的免疫细胞的关系未进行阐述.因此本研究通过使用机器学习的方式发掘CRC中新型的MSI特征基因,并且验证其的诊断价值及其与免疫细胞浸润的关系.方法:按照纳入排除标准,将GEO数据库中GSE39582数据集作为训练集,将TCGA数据库中COAD数据集作为外部验证集.使用机器学习的方法(LASSO回归、SVM-RFE算法),在GSE39582结直肠癌数据集中筛选MSI特征基因,并在TCGA结直肠癌数据中进行验证.采用受试者工作特征(ROC)曲线和曲线下面积(AUC)评价基因对MSI的诊断效能.CIBERSORT算法评估肿瘤样本浸润的免疫细胞成分,Spearman相关性分析验证MSI特征基因和免疫细胞的关系.结果:训练集共纳入536例CRC患者,其中高频MSI(MSI-H)77例(14.37％).在验证集中,共计389例CRC患者,其中MSI-H67例(17.22％).基线资料分析显示,MSI-H/dMMR CRC的TNM分期存活率优于低频MSI(MSI-L)或微卫星稳定(MSS)/错配蛋白完整(pMMR)CRC(P＜0.05).在GSE39582数据集中,LASSO回归筛选MSI特征基因21个,SVM-RFE算法筛选基因6个,结合两种算法确定MSI特征基因为 EIF5A、CXCL13、HNRNPL、HOXC6、RPL22L1、Y16709.在 TCGA 数据库中进一步验证MSI特征基因的诊断效能,研究发现EIF5A的诊断效能最高.在训练集和验证集中,EIF5A的AUC值分别为0.922和0.805.同时,Spearman相关性分析发现,EIF5A主要与CD8+T细胞,活化的树突状细胞,辅助性T细胞,M1型巨噬细胞,γδT细胞,中性粒细胞成正相关;与CD4+记忆性T细胞,M2型巨噬细胞,静止树突状细胞,嗜酸性粒细胞,调节性T细胞呈负相关.结论:CRC的新型MSI特征基因分析结果表明,EIF5A对CRC MSI的诊断具有较好的诊断作用和临床价值,同时提示EIF5A与免疫细胞及免疫微环境相关.因此,EIF5A可能成为免疫检查点治疗的新型标志物.

关键词：结直肠肿瘤、微卫星不稳定性、DNA错配修复、淋巴细胞、肿瘤浸润、机器学习

所属期刊栏目：31

分类号：R735.3(肿瘤学)

资助基金：国家自然科学基金82100680

在线出版日期：2022-12-19（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共8页

页码：1355-1362