预测结直肠癌预后免疫相关基因对标志模型的构建及验证

摘要：

背景与目的:结直肠癌(CRC)是一种诊断较晚、预后较差的侵袭性疾病.越来越多的证据表明CRC与免疫标志之间存在密切的相关性.本研究旨在建立用以预测CRC患者预后的免疫相关基因对(IRGP)标志.方法:从TCGA和GEO数据库下载CRC患者的基因表达谱及临床信息,分为一个训练数据集(TCGA-COAD)和一个验证数据集(GSE39582).从ImmPort数据库中下载免疫相关基因(IRG),用于训练数据集及验证数据集中IRG的筛选.对每一个样本中IRG的表达值进行成对的比较,运用Lasso-Cox比例风险模型迭代1 000次来构建最终IRGP标志[免疫基因对指数(IRGPI)].利用IRGP标志的ROC曲线将CRC患者分为高风险和低风险组,并且使用Kaplan-Meier法及Log-Rank检验分析两组患者的生存状态.同时,使用单因素及多因素的Cox比例风险回归模型分析评估了此标志的预测能力.随后,应用CIBERSORT对肿瘤样品进行去卷积算法,明确CRC患者的免疫细胞浸润情况.最后,对模型进行了功能注释及分析,用以进一步了解模型的相关生物学功能.结果:成功构建了20个由28个不同的IRG组成的IRGPI(CXCL14|BST2,RBP1|STC2,RBP7|PTGS2,RBP7|ARG2,RBP7|IL7,APOD|IL17RB,GNAI1|GRP,CCL4|INHBB,CCL28|INHBB,ABCC4|GRP,ARG2|GRP,CCR7|INHBB,CD86|IL7,OLR1|IL7,C5AR1|NR3C2,INHBB|PDGFC,STC2|HNF4G,IL10RA|TNFRSF11A,RORC|PRKCQ,TNFRSF11A|LCK),这些标志与CRC患者的预后明显相关.在训练数据集中,高风险组的CRC患者总生存率明显差于低风险组的CRC患者(P=1.295×10-11,HR=6.51,95％CI=3.79～11.21),在验证数据集中得到的验证结果与之相同(P=0.000 1,HR=1.82,95％CI=1.36～2.44).单因素和多因素Cox分析显示,IRGPI是CRC 的独立预后因素(训练数据集:HR=3.270,95％CI=2.555～4.186,P＜0.001、HR=3.008,95％CI=2.295～3.941,P＜0.001;验证数据集:HR=1.278,95％CI=1.107～1.474,P＜0.001、HR=1.189,95％CI=1.024～1.380,P=0.023).根据免疫细胞浸润分析显示,相比较低风险组而言,高风险组中调节性T细胞(P=0.007),巨噬细胞(P=0.024)含量明显更高,而静息树突状细胞(P=0.006),静息CD4+记忆T细胞(P=1.784×10e-05)在低风险组中的含量更为显著.功能注释结果显示,IRG与一些生物过程有关,包括白细胞迁徙,细胞趋化性,细胞因子-细胞因子-受体相互作用等.而在高-低风险组间存在显著差异的相关通路有:角化细胞分化、角化、表皮细胞分化、皮肤发育等过程.结论:本研究成功构建了可以预测CRC患者预后的IRGP标志,从而为CRC的诊断及相关治疗提供了新的思路.

关键词：大肠肿瘤、免疫、预后、基因、计算生物学

所属期刊栏目：30

分类号：R735.3(肿瘤学)

资助基金：湖南省自然科学基金2020JJ3054

在线出版日期：2021-06-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共15页

页码：449-463