热休克蛋白90α激活PI3K/Akt通路介导乳腺癌他莫昔芬耐药的机制研究

摘要：

目的:探讨乳腺癌他莫昔芬(TAM)耐药的潜在机制.方法:筛选乳腺癌细胞HCC1937和MCF7的抗性细胞系(HCC1937/TR和MCF7/TR细胞).TAM处理后,通过高通量测序和siRNA筛选鉴定乳腺癌细胞TAM耐药的关键分子.结果:高通量测序发现TAM可影响多个基因的表达水平.当敲低HSP90α时,HCC1937/FR细胞凋亡水平升高(P<0.05).过表达HSP90α后,HCC1937/TR和MCF7/TR细胞凋亡水平显著降低(P<0.05).敲低HSP90α后,MCF7/TR细胞凋亡水平显著升高(P<0.05).在HCC1937和MCF7细胞中过表达HSP90α后用TAM处理,HCC1937和MCF7显示出对TAM抑制增殖的抵抗(P<0.05).敲低HSP90α后,PI3K/Akt通路受到抑制.过表达HSP90α后,PI3K/Akt通路激活.PI3K/Akt通路抑制剂Pectolinarin或Miltefosine处理后再以TAM处理,HCC1937/TR和MCF7/TR细胞凋亡水平显著升高(P<0.05).TAM处理后,MCF7/TR和HCC1937/TR细胞中miR-5003-3p表达水平降低(P<0.05).在HCC1937/TR和MCF7/TR细胞中,过表达miR-5003-3p后HSP90α表达水平降低(P<0.05);敲低miR-5003-3p后,HSP90α表达水平升高(P<0.05).TAM处理后过表达miR-5003-3p,HCC1937和MCF7细胞凋亡水平升高(P<0.05);TAM处理后敲低miR-5003-3p,HCC1937和MCF7凋亡水平降低(P<0.05).此外,敲低miR-5003-3p后,PI3K/Akt通路激活.过表达miR-5003-3p后PI3K/Akt通路受到抑制.结论:在受到持续化疗药物TAM处理后,乳腺癌细胞HCC1937和MCF7中靶向HSP90αmRNA的miR-5003-3p表达水平降低,HSP90α表达水平升高可激活PI3K/Akt通路,最终引起乳腺癌细胞对TAM耐药.

关键词：热休克蛋白90α、PI3K/Akt通路、乳腺癌、他莫昔芬耐药、miR-5003-3p

所属期刊栏目：38

分类号：R737.9(肿瘤学)

资助基金：吴阶平医学基金会临床科研专项项目320.6750.2020-20-32

在线出版日期：2023-02-07（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共5页

页码：2758-2762