小鼠心脏过表达SIRT1显性失活突变体导致心肌细胞凋亡和早发性心衰

摘要：

本研究旨在探究SIRT1的去乙酰化活性在调节心脏功能方面的重要作用.与成年小鼠心脏相比,在出生后早期小鼠的心脏中SIRT1去乙酰化活性较高.为了进一步研究SIRT1酶活性在出生后心脏中的功能,本研究构建了心脏特异性表达人源SIRT1显性失活突变体(SIRT1 H363Y)的转基因小鼠,SIRT1 H363Y能够抑制内源性SIRT1的去乙酰化活性.这种转基因小鼠表现为心室与心房腔扩张,并且出生后早夭.在病理学方面,超声心动图与分子表型证实转基因小鼠罹患扩张型心肌病.同时,本研究通过TdT介导的dUTP缺口末端标记技术检测到转基因小鼠的心脏心肌凋亡更为严重.进一步研究发现,SIRT1活性的抑制造成的心肌细胞凋亡至少一部分原因归结为p53乙酰化水平的升高与Bax表达的上调.以上结果表明,小鼠心脏特异性地过表达SIRT1的显性失活突变体(SIRT1 H363Y)能够导致心肌细胞凋亡以及心衰早发,这提示SIRT1在出生后早期维持心脏正常功能方面发挥着非常关键的作用.

关键词：去乙酰化、SIRT1、凋亡、心衰

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资助基金：国家自然科学基金批准号:31271227,81161120551和国家重点基础研究发展计划批准号:2011CB503902资助项目

在线出版日期：2014-10-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页码：861-870