基于MFCC方法计算表皮生长因子受体与4-苯胺基喹唑啉结合的量子力学机制

摘要：

基于最近发展的分子碎片共轭帽（molecular fractionation with conjugate caps ，MFCC）方法，表皮生长因子受体（epider‐mal growth factor receptor ，EGFR）与其抑制剂的相互作用能得以用完整的量子力学来计算，主要包括上市的Iressa[第一代美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration ，FDA）通过的药物]和4‐苯胺基喹唑啉类抑制剂Tarceva（已上市）、CI‐1033与EKI‐785。对EGFR的完整体系（超过5000个原子）与4‐苯胺基喹唑啉类抑制剂之间的结合作用采用了量子力学计算方法。结合体系的量子能量计算，用Hartree‐Fock与密度泛函理论（density functional theory ，DFT ）2种方法，EGFR与Tarceva之间的相互作用能基于它们两者复合物的晶体结构得到，而其他抑制剂与EG FR的相互作用能则通过分子对接软件预测的构型进行计算。利用M FCC方法，获得了量子相互作用能谱，清楚地给出了EGFR每个氨基酸片段与4‐苯胺基喹唑啉类抑制剂之间的单个相互作用能。量子研究发现，4‐苯胺基喹唑啉类抑制剂与 EGFR的结合通过1个氢键和静电相互作用。Iressa、Tarceva、CI‐1033、EKI‐785与EGFR的结合能计算值分别为－40．23、－53．09、－33．92、－31．47 kcal／mol （1 cal＝4．184 J）。研究表明， Tarceva比第一代FDA通过的药物Iressa有更强的结合能力，而CI‐1033、EKI‐785则表现出一般的结合作用，另外，与MFCC计算的相互作用能谱相比，有一些相互作用在力场作用能谱中被明显高估。

关键词：物理化学、理论与计算化学、分子碎片共轭帽、4-苯胺基喹唑啉类抑制剂、表皮生长因子受体、量子相互作用能

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分类号：O641.3(物理化学（理论化学）、化学物理学)

资助基金：国家自然科学基金资助项目21303057，21433004；高等学校博士学科点专项科研基金资助项目20130076120019

在线出版日期：2016-12-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共7页

页码：2050-2056