前药dl-PHPB在Beagle犬中反复给药毒性及伴随毒代动力学研究

摘要：

目的 评价I类抗脑缺血新药2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾(dl-PHPB)在Beagle犬中反复给药30d的毒性及伴随毒代动力学.方法 Beagle犬反复给药30d,给药剂量分别为6、18、54mg/kg(分别相当于临床人体用量的3.6、10.8和32.4倍)并设溶剂对照组,停药后恢复期观察3周.同时采用HPLC-UV方法测定不同剂量下首次和末次给药的血清药物浓度.结果 54mg/kg剂量组的主要毒性反应为部分动物给药过程中出现头部颤抖,给药结束时可见血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和尿pH值有所增加,相关脏器病理组织学检查未见异常;恢复期结束时上述指标均恢复正常.在6、18、54mg/kg剂量下,药后1h内dl-PHPB即完全转化为丁基苯酞(dl-NBP).首次给药后,其活性代谢物dl-NBP的AUC0-∞分别为2.8、7.2、32.5μg·h-1·ml-1,末次给药dl-NBP的AUC0-∞分别为2.9、8.1、38.7μg·h-1·ml-1.其转化为dl-NBP的暴露比(AUC30th/ AUC1st)分别为1.02、1.12和1.17.结论 Beagle犬静脉滴注dl-PHPB 30d连续给药非毒性反应剂量为18mg/kg.伴随毒代动力学研究显示dl-PHPB的毒性反应与其快速转化为dl-NBP密切相关.

关键词：3-正丁基苯酞、前药2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾、药物暴露、毒代动力学、反复给药

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分类号：R97;R28

资助基金：十一五"重大新药创制"项目2009ZX09102-038,2008ZX09305-001;基本科研业务费2006QN37专项资助

在线出版日期：2011-11-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

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