STE029逆转肺腺癌EGFR-TKI耐药及其机制研究

摘要：

背景与目的 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)获得性耐药和原发性耐药至今仍是临床治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的瓶颈.STE029是一种同时具有羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase,HMGCR)抑制剂抗肿瘤作用和肿瘤特异性细胞膜靶向功能的新型抗肿瘤药物.本研究旨在探讨STE029逆转肺腺癌EGFR-TKI的耐药机制.方法 STE029、吉非替尼单药及联合用药分别处理PC9、PC9/BB4、A549细胞,检测各细胞株的活性变化、细胞增殖、细胞凋亡,鉴定EGFR/PI3K/Akt信号通路、细胞周期及凋亡相关蛋白的表达;同时观察STE029、吉非替尼单药及联合用药对PC9、PC9/BB4裸鼠皮下移植瘤生长的影响.结果 ①PC9细胞为EGFR突变的敏感细胞,PC9/BB4细胞为EGFR突变的获得性耐药细胞,A549细胞为非EGFR突变的耐药细胞;②STE029联合吉非替尼作用于PC9、PC9/BB4、A549细胞后,吉非替尼的半数抑制浓度(50％inhibitory concentration,IC50)值较对照组均显著降低(P<0.05);③STE029联合吉非替尼可抑制PC9、PC9/BB4细胞的增殖(P<0.001),诱导A549细胞凋亡增加(P<0.01);④在PC9、PC9/BB4细胞中,联合用药组较单药组p-EGFR、p-Akt的表达明显下调(P<0.000,1),GSK-3β表达升高(P<0.001),其下游p-Cyclin D1及Cyclin D1表达明显降低(P<0.001),cleaved caspase-8、caspase-8、cleaved caspase-9、caspase-9的表达在各给药组间未见明显差异(P>0.05);在A549细胞中,联合用药组p-Akt表达明显下调(P<0.001),cleaved caspase-8、cleaved caspase-9表达均升高(P<0.001),而GSK-3β、p-Cyclin D1、Cyclin D1、caspase-8、caspase-9的蛋白表达在各给药组间则无明显差异(P>0.05);⑤裸鼠体内,联合用药组PC9皮下移植瘤的生长明显受到抑制,差异有明显统计学意义(P<0.01);联合用药组PC9/BB4皮下移植瘤的生长速率亦明显降低(P<0.05).结论 STE029可在体内外明显增加非EGFR-T790M突变耐药的人肺腺癌细胞对吉非替尼的敏感性,其机制可能与STE029通过EGFR/PI3K/Akt信号通路调节GSK-3β、Cyclin D1的表达、阻滞细胞增殖、诱导细胞凋亡有关.

关键词：STE029、EGFR-TKI、耐药、细胞凋亡、细胞周期、肺腺癌

所属期刊栏目：25

分类号：R734.2;R285.5;R979.1

资助基金：国家重点研发计划No.2016YFE0103400

在线出版日期：2022-12-07（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共11页

页码：771-781