调控Nrf2/GPX4信号通路抑制铁死亡并缓解UUO小鼠肾纤维化

摘要：

目的:评估单侧输尿管梗阻(UUO)小鼠模型中调控核因子E2相关因子2(Nrf2)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路抑制铁死亡及肾脏纤维化的作用,检测慢性肾脏病(CKD)患者肾脏组织相关铁死亡及纤维化指标的表达情况.方法:收集9例CKD患者及9例非CKD患者肾穿标本石蜡切片,免疫组化法检测GPX4、Nrf2和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达水平.动物实验中,25只6～8周龄雄性C57BL/6小鼠采用简单随机抽样方法分为5组:假手术组、UUO模型组、UUO+liproxstatin-1(Lip-1;铁死亡抑制剂)组、UUO+萝卜硫素(SFN;Nrf2激动剂)组、UUO+厄贝沙坦(IRB)组,每组5只.正常饲料喂养1周,后3组分别腹腔注射Lip-1(10 mg·kg-1·d-1)、SFN(25 mg·kg-1·d-1)和IRB(20 mg·kg-1·d-1).取血清标本测定血清肌酐和尿素氮;肾脏组织石蜡包埋后行HE、Masson和Sirius red染色观察肾脏病理改变;Western blot、实时荧光定量PCR和免疫组化法检测小鼠肾脏组织Nrf2、GPX4、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、纤连蛋白(Fn)、I型胶原(Col-I)、α-SMA和NADPH氧化酶4(NOX4)的表达.结果:免疫组化结果显示,CKD患者肾脏组织石蜡切片GPX4和Nrf2表达低于非CKD患者,而α-SMA表达高于非CKD患者.动物实验中,与UUO组相比,3组用药组肾功能有改善,肾脏纤维化程度及相关指标表达减少;Lip-1和SFN用药组肾脏组织中Nrf2、GPX4和SLC7A11表达水平高于UUO组(P＜0.05),NOX4表达水平低于UUO组(P＜0.05).结论:CKD患者及UUO小鼠肾脏纤维化及铁死亡显著增加;调控Nrf2/GPX4信号通路可抑制铁死亡并有效减轻UUO小鼠肾脏纤维化.

关键词：慢性肾脏病、单侧输尿管梗阻、铁死亡、纤维化、Nrf2/GPX4信号通路

所属期刊栏目：39

分类号：R363.2;R365;R691.2(病理学)

资助基金：四川省科技计划项目;四川省科技计划项目;四川省中医药管理局项目

在线出版日期：2023-07-10（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共10页

页码：874-883