基于MMP7/mTORC1信号通路探讨小鼠脓毒症急性肾损伤的分子机制

摘要：

目的:探讨基质金属蛋白酶7(MMP7)在小鼠脓毒症相关急性肾损伤模型中的表达及作用.方法:通过盲肠结扎穿孔(CLP)手术在具有C57BL/6J遗传背景的MMP7敲除(MMP7-KO)小鼠和野生型(WT)C57BL/6J小鼠中诱导脓毒症.采用外源性MMP7重组蛋白对MMP7-KO小鼠进行预处理.通过脂多糖(LPS)刺激正常人近端肾小管上皮细胞系HKC-8建立体外模型.采用Western blot检测MMP7和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1(mTORC1)表达.HE和TUNEL染色评估小鼠的肾损伤.Hoechst 33342染色评估细胞凋亡.结果:与假手术组相比,CLP组在CLP后6 h肾脏组织中MMP7蛋白表达降低,这种降低趋势持续到48 h.MMP7-KO的CLP组小鼠肾小管损伤病理评分和TUNEL阳性肾小管细胞显著高于WT的CLP组(P<0.01).MMP7重组蛋白孵育可很大程度上降低LPS诱导的HKC-8细胞凋亡.LPS诱导了HKC-8细胞的mTORC1表达,而MMP7可以抑制mTORC1表达.MMP7能够明显促进mTORC1降解,产生分子量为18 kD的较小片段.此外,MMP抑制剂II(一种MMP7选择性抑制剂)抑制了MMP7介导的mTORC1降解.接受外源性MMP7的MMP7-KO小鼠CLP后24 h的肾小管损伤病理评分、TUNEL阳性肾小管细胞和mTORC1蛋白表达均较载体对照组显著降低(P<0.01).结论:脓毒症时,小鼠肾脏MMP7的表达降低.外源性MMP7可通过降解mTORC1减轻肾小管上皮细胞凋亡,从而具有肾脏保护作用.

关键词：脓毒症、急性肾损伤、基质金属蛋白酶7、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1

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分类号：R692.9;R363.2+1(泌尿科学（泌尿生殖系疾病）)

资助基金：北京市卫生健康科研基金项目No.20210069

在线出版日期：2023-02-22（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共7页

页码：2229-2235