BRD4抑制剂通过靶向BTK杀伤ABC-DLBCL细胞

摘要：

目的:研究含布罗莫结构域蛋白4(BRD4)抑制剂JQ1和I-BET-762对活化B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)的杀伤作用及其分子机制.方法:以不同浓度的BRD4抑制剂JQ1和I-BET-762及布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)处理ABC-DLBCL细胞,CCK-8法检测细胞活力,PI染色检测细胞凋亡,real-time PCR检测B细胞受体(BCR)/核因子κB(NFκB)信号通路BTK、磷脂酶Cγ(PLCγ)、LYN、SYK、白细胞介素6(IL-6)、蛋白激酶Cβ(PKCβ)、黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)等分子及转录因子MYC和RELA的mRNA表达,Western blot检测BTK、PLCγ、MYC和RELA的蛋白表达;通过生物信息学分析ABC-DLBCL细胞系HBL-1和生发中心B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)细胞系Ly1中的BTK基因是否受超级增强子调控.结果:与Burkit淋巴瘤细胞系Raji和GCB-DLBCL细胞系BJAB相比,ABC-DLBCL细胞系HBL-1和Ly10对BRD4抑制剂JQ1更加敏感,JQ1能够抑制BCR/NFκB靶分子IL-6的表达.另一种BRD4抑制剂I-BET-762同样具有杀伤ABC-DLBCL细胞的作用.进一步机制研究发现,JQ1和I-BET-762能明显抑制BCR/NFκB信号通路关键分子BTK,而对其它分子影响较小.生物信息学分析显示,BTK基因附近无超级增强子,但JQ1处理可显著抑制BRD4结合到BTK基因区.有意思的是,BRD4抑制剂对耐ibrutinib的SU-DHL-2细胞也具有较强的杀伤作用.结论:BRD4抑制剂通过抑制BTK对ABC-DLBCL细胞有显著杀伤作用,与BCR信号通路抑制剂联合应用效果更为显著.JQ1或可用于治疗耐BTK抑制剂ibrutinib的ABC-DLBCL.

关键词：活化B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤、含布罗莫结构域蛋白4、布鲁顿酪氨酸激酶、超级增强子、BCR/NFκB信号通路

所属期刊栏目：38

分类号：R733.4;R730.23(肿瘤学)

在线出版日期：2023-01-09（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共11页

页码：2164-2174