抑制糖原合成酶激酶3可诱导人胰腺癌细胞的促存活自噬信号

摘要：

糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase-3， GSK3）是一种在细胞中普遍表达的丝氨酸－苏氨酸激酶，具有多种功能，其中包括对糖原代谢和转录过程的调节。最近Marchand等证明抑制GSK3可通过JNK-cJUN信号通路引起人胰腺癌细胞的凋亡。在此基础之上，他们发现抑制GSK3可通过增强自噬／溶酶体网状系统的活性来诱导促生存信号，制衡死亡信号。在胰腺癌细胞内，自噬溶酶体生物合成的主要转录调节因子、转录因子EB（ transcription factor EB， TFEB）均受GSK3的调控。类似于mTOR信号通路的抑制，GSK3抑制剂促进TFEB的核定位，通过内生丝氨酸／苏氨酸磷酸化酶的活动导致TFEB的去磷酸化。然而，GSK3和mTOR信号通路的抑制对TFEB磷酸化的影响其机制和途径是不同的，这表明TFEB受多种激酶和／或磷酸酶的调控。尽管对TFEB磷酸化的影响各异，GSK3和mTOR的抑制剂都可以促进14-3-3分离和TFEB的核定位。定量质谱分析进一步揭示了TFEB与依赖于GSK3和mTOR抑制剂的核蛋白的密切关联，同时也表明它们对TFEB的转录调节功能具有积极的影响。最终，在成熟的胰腺癌细胞可见TFEB充分的核定位，而下调TFEB的表达量明显破坏胰腺癌细胞在非锚泊性方式下的生长能力。此外，TFEB限制性细胞对GSK3抑制引起的凋亡更加敏感。以上研究结果除了提供GSK3对TFEB调控的关键证据外，还揭示了胰腺癌细胞中GSK3所调控的新功能。

机标关键词：糖原合成酶、苏氨酸激酶、胰腺癌细胞、信号通路、去磷酸化、抑制剂、核定位、转录调节因子、调控、丝氨酸、溶酶体、多种功能、机制和途径、转录因子、质谱分析、糖原代谢、死亡信号、生物合成、生长能力、磷酸化酶

分类号：R58;R54

在线出版日期：2015-04-28（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共1页

页码：712-712