表观遗传干预重振Klotho抗肾脏纤维化

摘要：

肾脏纤维化是慢性肾脏病的特征性病理改变,临床缺乏有效治疗措施.肾脏特异抗衰老蛋白Klotho具有显著的抗肾脏纤维化作用,但在肾脏纤维化发生发展中受异常表观遗传修饰影响而持续下调,是防治肾脏纤维化的关键潜在靶点.笔者针对靶向干预Klotho缺失抗肾脏纤维化进行了一系列研究,首先确定了转化生长因子β(TGFβ)是导致肾脏纤维化Klotho下调的主要致病因子:TGF-β通过抑制miR-152和miR-30诱导DNA甲基化酶1/3a异常高表达,继而导致Klotho启动子超甲基化和Klotho沉默.接着发现中草药成分大黄酸和去乙酰化酶3(HDAC3)抑制剂能够分别通过抑制异常表达的DNA甲基化酶1/3a,缓解Klotho启动子超甲基化,及促进PPARγ240/265赖氨酸位点乙酰化修饰强化对Klotho的正向调控作用,进而恢复Klotho蛋白水平,并有效缓解肾脏纤维化及相关的慢性肾脏病和骨质病理损害.最终研究揭示了肾脏纤维化Klotho下调的表观遗传特征和有效干预策略,为重振Klotho治疗肾脏纤维化及相关疾病提供了新的设计思路.

关键词：Klotho、表观遗传、DNA甲基化、蛋白质乙酰化、肾脏纤维化

所属期刊栏目：31

分类号：R58(内分泌腺疾病及代谢病)

资助基金：国家自然科学基金81670672,81470940

在线出版日期：2018-08-27（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共5页

页码：673-677