大鼠灌胃菊三七生成吡咯蛋白加合物的药代动力学研究

摘要：

近年来,误服菊三七引起肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome,HSOS)的案例逐年增多,引起国内外的广泛关注.菊三七含大量吡咯里西啶生物碱(pyrrolizidine alkaloids,PAs),经肝脏代谢活化生成吡咯-蛋白加合物(pyrrole-protein adducts,PPAs).本文首先利用SD雄性大鼠单次灌胃不同剂量的菊三七醇提物(0.062 5、0.25、0.5、2.0和4.0 g·kg-1)后,于2、12、24和48 h眼眶静脉丛取血,并48 h后异氟烷麻醉取肝,用于苏木精-伊红染色,进行肝组织病理分析,考察不同剂量菊三七醇提物与PPAs生成量及菊三七肝毒性的关系.此外,利用SD雄性大鼠单次灌胃0.25和0.5 g·kg-1菊三七醇提物后,于不同的时间点(10、20和30 min、1、2、4、6、12、24和48 h)眼眶静脉丛取血,进行了不同剂量的PPAs的药代动力学研究.实验方案经上海中医药大学动物实验伦理委员会批准(PZSHUTCM 190912019).采用液相色谱-质谱联用技术(LC-MS)检测血清中PPAs含量,并用PK Solutions 2"软件的非房室模型进行拟合求算药动学参数.结果 表明,PPAs含量随菊三七给药剂量增加呈剂量依赖性,且与肝损伤程度相关;PPAs在大鼠体内的消除率随着给药剂量的增加明显减慢.PPAs可作为PAs毒性标志物,其含量的高低及清除的快慢可为PAs减毒策略的开发提供参考.

关键词：菊三七、吡咯里西啶生物碱、肝窦阻塞综合征、吡咯蛋白加合物、药代动力学

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分类号：R917(药物基础科学)

资助基金：国家自然科学基金;上海市自然科学基金;上海市青年科技启明星计划;上海市优秀学科带头人计划;上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划

在线出版日期：2020-05-11（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共5页

页码：473-477