以泊洛沙姆188为稳定剂的番荔枝内酯纳米混悬剂的制备及其体内外研究

摘要：

番荔枝内酯(annonaceous acetogenins,ACGs)是从番荔枝科番荔枝的种子中提取分离得到的有效部位,对多种肿瘤细胞具有良好的抗肿瘤活性.但溶解度差,毒副作用大,限制了其临床应用.本研究选择泊洛沙姆(Poloshamer-188,P188)作为药物载体,用反溶剂沉淀法制备ACGs纳米混悬剂(ACGs nanosuspensions,ACGs-NSps);动态光散射测量粒径;透射电镜考察形态;高效液相考察载药量和体外药物释放,并对ACGs-NSps的放置稳定性、在不同介质中的粒径变化、溶血性、冻干复溶等进行研究;用MTT法考察纳米混悬剂对肿瘤细胞的生长抑制情况,4T1荷瘤小鼠模型考察其体内抗肿瘤效果.结果表明,ACGs-NSps呈球形,平均粒径169.4±1.25 nm,多分散指数(polydispersity index,PDI)值为0.130±0.020,zeta电位-19.8 mV,载药量为48.18％,室温放置15天粒径未见显著变化,可以用0.5％葡萄糖和2％ P188为联合保护剂进行冻干,144 h缓慢释放累积达80.82％.纳米混悬剂在各生理介质可稳定存在,不溶血,既能口服也能静脉注射给药.体外细胞毒性实验中,与ACGs溶液相比,ACGs-NSps对多种肿瘤细胞的生长抑制作用(IC50值)均显著优于ACGs溶液(4T1:0.892±0.124 μg·mL-1和2.495±0.108 μg·mL-1,P＜0.05;HeLa:0.747±0.051 μg·mL-1和2.204±0.064 μg·mL-1,P＜0.01;HepG2:2.265±0.081 μg·mL-1和4.159±0.071 μg·mL-1,P＜0.01;MCF-7:0.473±0.024 μg·mL-1和1.196±0.022μg·mL-1,P＜0.05).体内研究表明,ACGs-NSps每天口服给药(3mg·kg-1)抑瘤率(67.23％)优于同剂量油溶液的抑瘤率(53.11％),与隔天静脉注射0.5 mg·mL-1 ACGs-NSps的抑瘤率(70.34％)相当.纳米混悬剂的制备,有效解决了ACGs的溶解性和给药问题.P188是FDA批准的静脉注射辅料,以P188为稳定剂的ACGs纳米粒,有望成为可在临床上应用的抗肿瘤药物.

关键词：番荔枝内酯、泊洛沙姆P188、纳米混悬剂、抗肿瘤活性、急性毒性

所属期刊栏目：53

分类号：R943(药剂学)

资助基金：国家自然科学基金U1401223

在线出版日期：2019-01-09（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共9页

页码：2113-2121