基于虚拟筛选、分子对接和生物测活的TRPV3选择性小分子拮抗剂的发现

摘要：

瞬时受体电位香草酸型通道第三亚型(transient receptor potential vanilloid 3, TRPV3)与伤害性感受、热感受等重要生理功能密切相关,发现靶向TRPV3通道的选择性小分子拮抗剂对深入研究TRPV3通道的病生理功能和促进TRPV通道的基础研究和新药靶点研究具有重要的意义.本文基于已知的TRPV3小分子拮抗剂,提出基于配体的计算机辅助药物设计的方法进行选择性小分子拮抗剂的骨架跃迁,采用三维形状和静电相似性的虚拟筛选策略,对PKU-CNCL、Specs化合物库进行大规模的虚拟筛选;同时以TRPV1晶体结构为模板,并结合TRPV3的已解析出来的N末端ARD区域的晶体结构,构建了人TRPV3的晶体结构的单体模型,以TRPV3单体模型进行了TRPV3小分子拮抗剂的分子对接分析,将其应用于虚拟筛选和骨架跃迁中.经过两轮的虚拟筛选和生物活性评价,发现了对TRPV3具有选择性抑制作用且抑制活性IC50为18.0 ± 1.1 μmol·L-1 (n = 4)的新型骨架结构化合物V-39,该化合物与TRPV3相互作用的重要氨基酸残基为第310和314位组氨酸以及第577位精氨酸.本文研究结果可以用于进一步的结构改造和优化,有助于指导新型的TRPV3选择性拮抗剂的药物设计.

关键词：虚拟筛选、TRPV3、拮抗剂、选择性、分子对接

所属期刊栏目：53

分类号：O641(物理化学（理论化学）、化学物理学)

资助基金：国家自然科学基金;国家自然科学基金;国家自然科学基金

在线出版日期：2018-08-29（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共10页

页码：966-975