瑞格非尼对人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶活性抑制作用的体外研究

摘要：

应用体外人肝微粒体及重组人源代谢酶孵育体系考察了瑞格非尼(regorafenib,REG)对12种人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGTs)的抑制作用,通过体外-体内外推(IV-IVE)预测REG与经过UGT1A1代谢消除药物共服引发药物-药物相互作用(DDI)的风险.以混合人肝微粒体(HLM)及重组人源UGTs作为酶源,4-甲基伞形酮(4-MU)作为UGTs的非特异性探针底物,N-(3-羧丙基)-4-羟基-1,8-萘酰亚胺(NCHN)和Ⅳ-(正丁基)-4-(4-羟苯基)-1,8-萘酰亚胺(NPHN)作为UGT1A1的特异性探针底物,三氟拉嗪(TFP)作为UGT1A4的特异性探针底物,评估REG对12种人UGTs的抑制作用.通过非线性回归并拟合曲线求得半数最大抑制浓度(IC50),Lineweaver-Burk和Dixon作图法确定抑制类型,二次作图法求得抑制动力学常数(K),并基于体外抑制动力学参数预测了REG抑制UGT1A1所引发DDI的潜在可能性.体外抑制实验表明,REG对UGT1A1、UGT1 A7、UGT1A9和UGT2B7具有较强的抑制作用,IC5o为0.15～6.6 μmol·L-1,Ki为0.027～14 μmol·L-1.REG可竞争性的抑制UGT1A1催化的4-MU-O-葡糖醛酸化反应及UGT1A1催化的NPHN-O-葡糖醛酸化反应,而非竞争性的抑制UGT1A1催化的NCHN-4-O-葡糖醛酸化反应,对UGT1 A7、UGT1A9和UGT2B7催化的4-MU-O-葡糖醛酸化反应呈现混合型的抑制类型.口服治疗剂量的REG (160 mg·d-1)可导致UGT1A1代表性底物NPHN和NCHN的AUC分别增加101％～302％和13％～109％.结果提示,REG与主要经UGT1A1代谢的底物药物联合应用时,可通过强效抑制UGT1A1进而影响其在机体内的代谢清除,在临床使用过程中需要密切关注.

关键词：瑞格非尼、尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶、酶抑制、药物-药物相互作用

所属期刊栏目：52

分类号：R963(药理学)

资助基金：国家自然科学基金;国家自然科学基金;新疆生产建设兵团科技攻关计划;石河子市科技计划

在线出版日期：2017-12-07（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共10页

页码：1705-1714